Browse the corpus

Begriffsbestimmungen Da es viele verschiedene Begriffe rund um das Thema temporäre Lungen- und Herz-Kreislauf-Ersatzverfahren gibt und diese häufig irreführend sowie uneinheitlich sind, hat die Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensivmedizin (DIVI) sich auf die im Folgenden ausgeführten Empfehlungen geeinigt ([1]; Abb. 1): Als „extracorporeal membrane oxygenation“ (ECMO) wird die venovenös angeschlossene, pumpenbetriebene Lungenunterstützungstherapie mit Oxygenator bezeichnet. Sie zeichnet sich durch Oxygenierung sowie Decarboxylierung aus dem venösen Blut aus und wird zur Therapie von konservativ nichtbeherrschbarem, hpyoxämischem Lungenversagen eingesetzt. Eine Herz-Kreislauf-Unterstützung ist mit diesem Verfahren aufgrund der Kanülierung nicht möglich. Abzugrenzen davon ist die „pumpless extracorporeal lung assist“ (pECLA), ein arteriovenös angeschlossenes, nichtpumpenbetriebenes Lungenunterstützungsystem mit einem „Low-resistance“-Oxygenator, das aufgrund der arteriovenösen Blutdruckdifferenz und damit abhängig vom Herzzeitvolumen (HZV) des Patienten eine suffiziente Decarboxylierung, jedoch keine ausreichende Oxygenierung gewährleistet. Somit wird dieses System nahezu ausschließlich beim primär hyperkapnischen Lungenversagen eingesetzt. Als „extracorporeal life support“ (ECLS) – früher u. a. als venoarterielle ECMO bezeichnet – wird ein venoarteriell angeschlossenes pumpenbetriebenes Herz-Kreislauf-Unterstützungsystem bezeichnet, das nicht nur den Gasaustausch gewährleistet, sondern nahezu das gesamte HZV des Patienten übernehmen kann.

Abzugrenzen davon ist die „pumpless extracorporeal lung assist“ (pECLA), ein arteriovenös angeschlossenes, nichtpumpenbetriebenes Lungenunterstützungsystem mit einem „Low-resistance“-Oxygenator, das aufgrund der arteriovenösen Blutdruckdifferenz und damit abhängig vom Herzzeitvolumen (HZV) des Patienten eine suffiziente Decarboxylierung, jedoch keine ausreichende Oxygenierung gewährleistet. Somit wird dieses System nahezu ausschließlich beim primär hyperkapnischen Lungenversagen eingesetzt. Als „extracorporeal life support“ (ECLS) – früher u. a. als venoarterielle ECMO bezeichnet – wird ein venoarteriell angeschlossenes pumpenbetriebenes Herz-Kreislauf-Unterstützungsystem bezeichnet, das nicht nur den Gasaustausch gewährleistet, sondern nahezu das gesamte HZV des Patienten übernehmen kann. „Extracorporeal membrane oxygenation“ Aufbau Prinzipiell besteht ein ECMO-System aus folgenden Komponenten (Abb. 2):extrakorporaler Blutkreislauf mit Entnahme- und Rückgabekanülen und einem in der Regel heparinbeschichteten Schlauchsystem, Pumpe (in der Regel Zentrifugalpumpe) mit Steuereinheit sowie Oxygenator mit Wärmetauscher.

„Extracorporeal membrane oxygenation“ Aufbau Prinzipiell besteht ein ECMO-System aus folgenden Komponenten (Abb. 2):extrakorporaler Blutkreislauf mit Entnahme- und Rückgabekanülen und einem in der Regel heparinbeschichteten Schlauchsystem, Pumpe (in der Regel Zentrifugalpumpe) mit Steuereinheit sowie Oxygenator mit Wärmetauscher. Zur Unterstützung oder auch kompletten Übernahme der Lungenfunktion wird venöses Blut über eine möglichst großlumige Kanüle mithilfe einer aktiven Pumpe aus der V. cava gesaugt und dem Oxygenator zugeführt. Der Oxygenator besteht aus einem gasführenden Hohlfasersystem, das die Diffusion von Sauerstoff (O2) und Kohlendioxid (CO2) in bzw. aus dem Blut erlaubt. Das oxygenierte und decarboxylierte Blut wird dem Patienten über die Rückgabekanüle möglichst in die Nähe des rechten Vorhofs zurückgeführt. Die derzeit auf dem Markt zur Verfügung stehenden Komplettsysteme (z. B. Maquet Cardiohelp-System, Medos deltastream DP3 ECMO System oder das SORIN SCPC-System) sind sämtlich für den Einsatz von einigen Tagen bis hin zu 2 Wochen zugelassen. Die Systeme verfügen über eine Zentrifugalpumpe, in der durch Rotation von Impellern oder Konen das axial eintretende Blut eine Zentrifugalbeschleunigung erfährt und am Rand des Gehäuses wieder austritt.

O System oder das SORIN SCPC-System) sind sämtlich für den Einsatz von einigen Tagen bis hin zu 2 Wochen zugelassen. Die Systeme verfügen über eine Zentrifugalpumpe, in der durch Rotation von Impellern oder Konen das axial eintretende Blut eine Zentrifugalbeschleunigung erfährt und am Rand des Gehäuses wieder austritt. Zentrifugalpumpen arbeiten nichtokklusiv. Daher kann es bei stehender Pumpe oder einer zu geringen Drehzahl beim ECLS-System zum Rückfluss vom arteriellen in den venösen Schenkel kommen. Aus diesem Grund müssen die Schläuche bei stehender Pumpe immer abgeklemmt werden. Der Vorteil der Zentrifugalpumpe liegt in der geringeren Blutschädigung. In der Regel werden ECMO-Systeme nichtpulsatil betrieben, Zentrifugalpumpen mit Impellern können jedoch auch pulsatil betrieben werden. Die verfügbaren Systeme sind alle kompakt und mit einem Akku ausgestattet, sodass sie für Transporte geeignet, aber noch nicht alle für alle Arten des Transports zugelassen sind. Die Unterschiede der einzelnen Systeme betreffen insbesondere ihre Beschichtungen: Während einige Systeme bioaktive Heparinbeschichtungen besitzen, sind andere biopassiv mit einer „Physio“ (Phosphorylcholin) beschichtet.

ss sie für Transporte geeignet, aber noch nicht alle für alle Arten des Transports zugelassen sind. Die Unterschiede der einzelnen Systeme betreffen insbesondere ihre Beschichtungen: Während einige Systeme bioaktive Heparinbeschichtungen besitzen, sind andere biopassiv mit einer „Physio“ (Phosphorylcholin) beschichtet. Kanülen und Kanülierung Die Anlage der zu- und abführenden Kanülen in das venöse Gefäßsystem erfolgt perkutan in Seldinger-Technik, ggf. ultraschallgesteuert. Die Lagekontrolle der ECMO-Kanülen nach ECMO-Anschluss mithilfe der transösophagealen Echokardiographie (TEE) oder radiologisch ist obligat. Bei Verwendung einer Doppellumenkanüle erfolgt die Anlage unter TEE-Kontrolle. Punktionsorte sind bei erwachsenen Patienten mit „acute respiratory distress syndrome“ (ARDS) v. a. die Vv. femoralis und jugularis. Prinipiziell stehen folgende 3 ECMO-Konfigurationen zur Verfügung: 1. Das Blut wird über die Kanüle in der V. femoralis entnommen und nach Oxygenierung sowie Decarboxylierung dem Körper über die V. jugularis zugeführt. 2. Das Blut wird über eine kurze Kanüle in der V. femoralis entnommen und über eine lange, kontralateral eingebrachte Femoralkanüle zurückgegeben. Zur Entnahme des Bluts wird in beiden Fällen eine großlumige Kanüle (z. B. 21–23 F) eingesetzt. Die Rückgabe des arterialisierten Bluts erfolgt über eine kleinere Kanüle (z. B. 17–23 F), möglichst zentral in die Nähe des rechten Vorhofs.

2. Das Blut wird über eine kurze Kanüle in der V. femoralis entnommen und über eine lange, kontralateral eingebrachte Femoralkanüle zurückgegeben. Zur Entnahme des Bluts wird in beiden Fällen eine großlumige Kanüle (z. B. 21–23 F) eingesetzt. Die Rückgabe des arterialisierten Bluts erfolgt über eine kleinere Kanüle (z. B. 17–23 F), möglichst zentral in die Nähe des rechten Vorhofs. 3. Seit einiger Zeit existieren auf dem Markt auch „Two-stage“- oder „Multi-stage“-Kanülen (z. B. Avalon Elite Bi-Caval DLC, 13–31 F), die in die V. jugularis interna dextra implantiert werden. Hierbei wird über getrennte Lumina simultan Blut aus den Vv. cava inferior und superior drainiert und direkt in Richtung Trikuspidalklappe zurückgegeben. Die echokardiographische oder angiographische Lagekontrolle der Two-stage-Kanüle ist obligat. Große Vorteile dieser Kanülen liegen neben der geringeren Rezirkulation in der potenziellen Reduktion katheterassoziierter Infektionen sowie der gesteigerten Mobilität des Patienten, da die Punktion der V. femoralis vermieden wird. Insbesondere Patienten mit absehbarer Langzeit-ECMO-Therapie, wie bei chronischen Lungenerkrankungen oder vor Lungentransplantation, können davon profitieren [2].

der potenziellen Reduktion katheterassoziierter Infektionen sowie der gesteigerten Mobilität des Patienten, da die Punktion der V. femoralis vermieden wird. Insbesondere Patienten mit absehbarer Langzeit-ECMO-Therapie, wie bei chronischen Lungenerkrankungen oder vor Lungentransplantation, können davon profitieren [2]. Ein wesentliches Problem des ECMO-Kreislaufs (Abb. 2) ist das Phänomen der Rezirkulation oder des „shunting“: Liegen die ab- und zuführende Kanülen zu eng beinander, wird ein Teil des zugeführten oxygenierten Blutes unmittelbar wieder abgesaugt. Dies ist insbesondere bei hohen Pumpenflüssen zu beobachten. Dabei scheint eine Rückgabe des Bluts über die V. cava superior gegenüber der V. cava inferior aufgrund der geringeren Rezirkulation (Ansaugen von oxygeniertem Blut) von Vorteil zu sein. Auch bei korrekter Kanülenlage liegt das Shunt-Volumen zwischen 20 und 50%. Eine Bestimmung des Shunt-Volumens ist über die Thermodilution möglich, jedoch in der klinischen Routine nicht etabliert. Daher kommt der Lagekontrolle der Kanülen (Abstand > 15 cm) eine entscheidende Rolle zu. Beträgt der Sauerstoffpartialdruck vor dem Oxygenator < 10% des Sauerstoffpartialdrucks in der arteriellen Kanüle – also hinter dem Oxygenator – ist ebenfalls nicht mit einem erhöhtem Shunt-Volumen zu rechnen [3].

nicht etabliert. Daher kommt der Lagekontrolle der Kanülen (Abstand > 15 cm) eine entscheidende Rolle zu. Beträgt der Sauerstoffpartialdruck vor dem Oxygenator < 10% des Sauerstoffpartialdrucks in der arteriellen Kanüle – also hinter dem Oxygenator – ist ebenfalls nicht mit einem erhöhtem Shunt-Volumen zu rechnen [3]. Blut-, Frischgas- und Sauerstofffluss Der ECMO-Blutfluss ist die hauptsächliche Determinante zur Steuerung der Oxygenierung. Ein ECMO-Blutfluss > 50% des HZV (50–60 ml/kgKG/min) ist notwendig, um einen signifikanten Effekt auf die Oxygenierung des Patienten zu haben. Blutflussraten < 50% des HZV haben keinen wesentlichen Einfluss auf die Oxygenierung, sondern ermöglichen lediglich die Decarboxylierung des Bluts (s. auch Abschn. „‚Pumpless extracorporeal lung assist‘“). Bei hyperdynamischer Kreislaufsituation ist ggf. auch ein Wert > 80–90 ml/kgKG/min für eine suffiziente Oxygenierung nötig. Die Gasflusssteuerung unterliegt im Wesentlichen den gleichen Regeln, die auch für eine maschinelle Beatmung gelten. Die Steuerung der CO2-Elimination erfolgt hierbei vorwiegend über den Frischgasfluss (1–10 l/min), der über den Membranoxygenator geleitet wird. Je höher der Glasfluss, desto mehr CO2 wird eliminiert. Zur Steuerung des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks (paO2) wird die inspiratorische Sauerstofffraktion (FIO2) analog zur Beatmung von 0,21–1,0 eingestellt. Je höher die O2-Konzentration im Frischgaszufluss des Oxygenators eingestellt ist, desto mehr Sauerstoff diffundiert über die Membran des Oxygenators in das Patientenblut.

rung des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks (paO2) wird die inspiratorische Sauerstofffraktion (FIO2) analog zur Beatmung von 0,21–1,0 eingestellt. Je höher die O2-Konzentration im Frischgaszufluss des Oxygenators eingestellt ist, desto mehr Sauerstoff diffundiert über die Membran des Oxygenators in das Patientenblut. Ziele und Indikationsbereiche Aktuell liegt kein allgemeiner Konsensus, sondern lediglich Empfehlungen zum Einsatz der venovenösen ECMO vor. Grundsätzlich liegt das Ziel der ECMO-Behandlung darin, bei Versagen konventioneller Strategien den Gasaustausch zu sichern und/oder einer weiteren ventilatorassoziierten Schädigung der Lungen durch invasive Beatmung mit hohen Beatmungsdrücken und/oder Tidalvolumina vorzubeugen. Somit ist die ECMO-Therapie indiziert bei schwerer Hypoxämie [z. B. paO2-FIO2-Ratio (Horowitz-Index) < 80 mmHg] trotz erhöhtem positiv-endexspiratorischen Druck [“positive end-expiratory pressure“ (PEEP) > 15 cm H2O] bzw. Notwendigkeit exzessiv hoher endinspiratorischer Beatmungsdrücke [z. B. „peak inspiratory pressure“ (PIP) > 35–45 cm H2O] zur Sicherstellung einer ausreichenden Oxygenierung. Um eine weitere irreversible iatrogene Lungenschädigung zu vermeiden, wird aufgrund der bisherigen Datenlage der frühe Einsatz von extrakorporalen Verfahren – d. h. in den ersten Tagen nach Lungenschädigung – propagiert. Dementsprechend ist die Beatmungsdauer vor ECMO-Implantation einer der stärksten unabhängigen Prädiktoren für Mortalität bei Patienten mit schwerem ARDS [4].

vermeiden, wird aufgrund der bisherigen Datenlage der frühe Einsatz von extrakorporalen Verfahren – d. h. in den ersten Tagen nach Lungenschädigung – propagiert. Dementsprechend ist die Beatmungsdauer vor ECMO-Implantation einer der stärksten unabhängigen Prädiktoren für Mortalität bei Patienten mit schwerem ARDS [4]. „Acute respiratory distress syndrome“ Aktuelle Datenlage zum ECMO-Einsatz Zur ECMO-Therapie bei schwerem ARDS liegen insgesamt 3 prospektive randomisierte Studien vor: Die erste Studie (NIH Adult ECMO Trial) wurde 1974–1977 von Zapol et al. [5] an 90 Patienten mit ARDS aus 9 US-Zentren durchgeführt. Die Mortalität betrug in beiden Studiengruppen ca. 90%. Die zweite monozentrisch angelegte Studie an 40 Patienten mit schwerem ARDS (paO2/FIO2 63 mmHg) verglich Patienten mit ECMO-Behandlung (n = 21) und Patienten mit konventioneller Beatmung (n = 19): Das Überleben war in beiden Gruppen vergleichbar (33% vs. 42%, p= 0,08; [6]). Neben der Tatsache, dass es sich bei beiden Studien um historische Daten handelt, verbietet eine Vielzahl von Kritikpunkten [ECMO-Modus (venoarteriell), strenge Antikoagulation mit hoher Inzidenz an Blutungskomplikationen (Transfusionsbedarf 1000–2500 ml/Tag, Blutverlust 1,7 l/Tag), Fehlen einer lungenprotektiven Beatmung auch während ECMO-Therapie (Peak ca. 40 mbar), fehlende Erfahrung in einigen Zentren und lange mittlere Beatmungsdauer vor ECMO-Therapie von 9 Tagen] die Übertragbarkeit der Daten auf die moderne Ära der ECMO-Therapie.

(Transfusionsbedarf 1000–2500 ml/Tag, Blutverlust 1,7 l/Tag), Fehlen einer lungenprotektiven Beatmung auch während ECMO-Therapie (Peak ca. 40 mbar), fehlende Erfahrung in einigen Zentren und lange mittlere Beatmungsdauer vor ECMO-Therapie von 9 Tagen] die Übertragbarkeit der Daten auf die moderne Ära der ECMO-Therapie. Im Jahr 2009 wurde von Peek et al. [7] die bis dato größte und mit Spannung erwartete ECMO-Studie publiziert, die Conventional Ventilation or ECMO for Severe Adult Respiratory Failure (CESAR) Trial. An dieser prospektiv randomisierten Studie nahmen in den Jahren von 2001 bis 2006 insgesamt 180 ARDS-Patienten teil (Lung Injury Score > 3 oder Hyperkapnie mit dekompensierter respiratorischer Acidose, pH < 7,2). Sie wurden entweder einer konventionellen Beatmungsgruppe in kleineren, nichtspezialisierten Zentren oder einer ECMO-Gruppe im ARDS/ECMO-Zentrum zugeordnet. In der ECMO-Gruppe konnte eine signifikante Verbesserung der Überlebensrate ohne schwere Behinderung nach 6 Monaten nachgewiesen werden. Mehrkosten der ECMO-basierten Behandlung wurden unter Berücksichtigung des besseren Outcome als akzeptabel bewertet. Die Kritikpunkte an der Studie sind vielfältig und lassen sich, wie folgt, zusammenfassen:

e eine signifikante Verbesserung der Überlebensrate ohne schwere Behinderung nach 6 Monaten nachgewiesen werden. Mehrkosten der ECMO-basierten Behandlung wurden unter Berücksichtigung des besseren Outcome als akzeptabel bewertet. Die Kritikpunkte an der Studie sind vielfältig und lassen sich, wie folgt, zusammenfassen: - „Intention-to-treat“-Analyse: Nicht alle „ECMO-Patienten“ erhielten auch eine ECMO. Eine ECMO wurde im Studienzentrum dann angelegt, wenn nach Optimierung der Beatmung noch eine kritische Einschränkung der Oxygenierung bestand. Dies war bei 68 von 90 Patienten der Untersuchungsgruppe (76%) der Fall, 24% der Patienten der ECMO-Gruppe wurden nach Optimierung der Behandlung durch Spezialisten wegen erheblicher Besserung des pulmonalen Gasaustauschs nicht mit ECMO versorgt, aber in die Datenanalyse einbezogen. - Behandlung sämtlicher Patienten der Untersuchungsgruppe in einem spezialisierten ARDS-Zentrum, Behandlung der Kontrollgruppe in vielen verschiedenen kleinen Krankenhäusern. - Erreichen der statistischen Signifikanz durch „aufgeweichte“ Outcome-Parameter: „Tod oder schwere Beeinträchtigung“. Die statistische Signifikanz des Überlebensvorteils der ECMO-Gruppe wurde nur erreicht, indem zur Variable „Tod“ die Variable „schwere Einschränkung“ hinzugerechnet wurde. - Unklare, hohe Inzidenz von Leberfunktionsstörungen in der „ECMO-Gruppe“ [15 Patienten mit extrakorporalen Leberersatzverfahren („molecular adsorbents recirculating system“, MARS)].

- Erreichen der statistischen Signifikanz durch „aufgeweichte“ Outcome-Parameter: „Tod oder schwere Beeinträchtigung“. Die statistische Signifikanz des Überlebensvorteils der ECMO-Gruppe wurde nur erreicht, indem zur Variable „Tod“ die Variable „schwere Einschränkung“ hinzugerechnet wurde. - Unklare, hohe Inzidenz von Leberfunktionsstörungen in der „ECMO-Gruppe“ [15 Patienten mit extrakorporalen Leberersatzverfahren („molecular adsorbents recirculating system“, MARS)]. - Ungenügende (lungenprotektive) Beatmungsstrategie in der Kontrollgruppe. [Nur 70% der Patienten der Kontrollgruppe im Vergleich zu 93% der ECMO-Gruppe erhielten eine konsequente lungenprotektive Beatmung (niedriges Tidalvolumen, adäquat hoher PEEP)]. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse des ARDS-Network könnte ohne Mühe argumentiert werden, dass der Unterschied in der Letalität durch die unterschiedliche Beatmungsstrategie und nicht durch die Anwendung der ECMO bedingt ist. - Keine Angabe über Komplikationen durch das ECMO-Verfahren.

- Ungenügende (lungenprotektive) Beatmungsstrategie in der Kontrollgruppe. [Nur 70% der Patienten der Kontrollgruppe im Vergleich zu 93% der ECMO-Gruppe erhielten eine konsequente lungenprotektive Beatmung (niedriges Tidalvolumen, adäquat hoher PEEP)]. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse des ARDS-Network könnte ohne Mühe argumentiert werden, dass der Unterschied in der Letalität durch die unterschiedliche Beatmungsstrategie und nicht durch die Anwendung der ECMO bedingt ist. - Keine Angabe über Komplikationen durch das ECMO-Verfahren. Somit belegt die CESAR Trial zwar, dass die Therapie von ARDS-Patienten in spezialisierten Zentren die Überlebensrate zu erhöhen scheint. Gesicherte Aussagen darüber, ob und in welchem Ausmaß die ECMO an dieser Ergebnisverbesserung beteiligt war, sind jedoch noch nicht möglich. Auch wenn die Frage einer Outcome-Verbesserung aktuell nicht abschließend beantwortet werden kann, sind nicht zuletzt vor dem Hintergrund der positiven Ergebnisse während der Influenza-A-Virus-H1N1-Pandemie die schwere Hypoxämie und/oder die schwere Hyperkapnie sowie die Sicherstellung einer lungenprotektiven Beatmungsstrategie Indikationen für die ECMO-Therapie im Sinne eines Heilversuchs [8]. Definitionen Das invasive ECMO-Verfahren ist Patienten vorbehalten, die unter einem schweren Lungenversagen leiden. Vor diesem Hintergrund erscheint es notwendig, sich mit der Definition des akuten Atemnotsyndroms (ARDS) auseinanderzusetzen.

Somit belegt die CESAR Trial zwar, dass die Therapie von ARDS-Patienten in spezialisierten Zentren die Überlebensrate zu erhöhen scheint. Gesicherte Aussagen darüber, ob und in welchem Ausmaß die ECMO an dieser Ergebnisverbesserung beteiligt war, sind jedoch noch nicht möglich. Auch wenn die Frage einer Outcome-Verbesserung aktuell nicht abschließend beantwortet werden kann, sind nicht zuletzt vor dem Hintergrund der positiven Ergebnisse während der Influenza-A-Virus-H1N1-Pandemie die schwere Hypoxämie und/oder die schwere Hyperkapnie sowie die Sicherstellung einer lungenprotektiven Beatmungsstrategie Indikationen für die ECMO-Therapie im Sinne eines Heilversuchs [8]. Definitionen Das invasive ECMO-Verfahren ist Patienten vorbehalten, die unter einem schweren Lungenversagen leiden. Vor diesem Hintergrund erscheint es notwendig, sich mit der Definition des akuten Atemnotsyndroms (ARDS) auseinanderzusetzen. Die europäisch-amerikanische Konsensuskonferenz (American-European Consensus Conference, AECC) von 1994 definierte ein ARDS als akut aufgetretene, schwere Oxygenierungsstörung (sog. Oxygenationsindex paO2/FIO2 < 200 mmHg) mit bilateralen Lungeninfiltraten ohne Hinweise auf ein kardial bedingtes Lungenödem [9]. Die „acute lung injury“ (ALI) grenzte sich hierbei einzig durch eine leichtergradige Oxygenierungsstörung (paO2/FIO2 < 300 mmHg) vom ARDS ab. Diese Definition beinhaltet eine Vielzahl von Limitationen: Der zeitliche Verlauf des Auftretens ist nicht definiert; die Respiratoreinstellung, v. a. das eingestellte PEEP-Niveau und die FIO2, werden nicht berücksichtigt. Ein kardiales Lungenödem sollte mithilfe des Pulmonaliskatheters ausgeschlossen werden, allerdings weisen 30% aller Patienten mit ARDS einen Wedge-Druck („pulmonary capillary wedge pressure“, PCWP) > 18 mmHg auf.

t; die Respiratoreinstellung, v. a. das eingestellte PEEP-Niveau und die FIO2, werden nicht berücksichtigt. Ein kardiales Lungenödem sollte mithilfe des Pulmonaliskatheters ausgeschlossen werden, allerdings weisen 30% aller Patienten mit ARDS einen Wedge-Druck („pulmonary capillary wedge pressure“, PCWP) > 18 mmHg auf. Vor diesem Hintergrund wurde 2011 in Berlin eine neue ARDS-Definiton unter Federführung der European Society of Intensive Care Medicine, der American Thoracic Society und der Society of Critical Care Medicine verabschiedet [10]. Diese unterscheidet nicht mehr 2, sondern 3 Schweregrade des ARDS, in Abhängigkeit von der Schwere der Hypoxämie und unter Berücksichtigung der Respiratoreinstellung: schweres ARDS: paO2/FIO2 ≤ 100 mmHg, bei PEEP ≥ 5 cm H2O, moderates ARDS: paO2/FIO2= 101–200 mmHg, bei PEEP ≥ 5 cm H2O und mildes ARDS : paO2/FIO2= 201–300 mmHg, bei PEEP ≥ 5 cm H2O. Die Bezeichnung „akute Lungenschädigung“ (ALI) für die mildere Verlaufsform entfällt in der neuen Definition. Darüber hinaus wurde der zeitliche Verlauf genauer definiert. Als bildgebende Verfahren neben dem Thoraxröntgen werden insbesondere die Computertomographie betont und die Echokardiographie als Verfahren der ersten Wahl zum Ausschluss eines kardialen Lungenversagens hervorgehoben. Des Weiteren werden für die Definition des schweren ARDS die Lungen-Compliance sowie -Resistance herangezogen (Tab. 1).

rfahren neben dem Thoraxröntgen werden insbesondere die Computertomographie betont und die Echokardiographie als Verfahren der ersten Wahl zum Ausschluss eines kardialen Lungenversagens hervorgehoben. Des Weiteren werden für die Definition des schweren ARDS die Lungen-Compliance sowie -Resistance herangezogen (Tab. 1). In einer Metaanalyse von ARDS-Studien mit mehr als 4000 Patienten wurde die Praktikabilität der 3 neuen Kategorien bereits an den signifikant unterschiedlichen Mortalitätsraten (27, 32 und 42%) und Beatmungszeiten (5, 7 und 9 Tage) nachgewiesen. Definition der American-European Consensus Conference [9] Berlin-Definition [10] Zeitlicher Verlauf Akuter Beginn Beginn innerhalb 1 Woche bei bekannter Ursache oder neuer oder verschlimmerter Symptome Thoraxröntgen Bilaterale Infiltrate Bilaterale Infiltrate, die sich nicht vollständig durch Pleuraergüsse, Atelektasen oder Rundherde erklären lassen Ursache des Lungenödems PAWP < 18 mmHg oder alternatives Verfahren zum Ausschluss einer Linksherzinsuffizienz Respiratorisches Versagen nicht ausschließlich über Herzversagen oder Volumenüberschuss erklärbar. Notwendigkeit weiterer Untersuchungen zum Ausschluss eines hydrostatischen Ödems, falls kein Risikofaktor vorhanden Oxygenierung ALI: paO2/FIO2 < 300 mmHg ARDS: paO2/FIO2 < 200 mmHg Mildes ARDS : 200 mmHg < paO2/FIO2 ≤ 300 mmHg mit PEEP oder CPAP ≥ 5 cm H2O Moderates ARDS : 100 mmHg < paO2/FIO2 ≤ 200 mmHg mit PEEP ≥ 5 cm H2O Schweres ARDS: paO2/FIO2 ≤ 100 mmHg mit PEEP ≥ 5 cm H2O

Definition der American-European Consensus Conference [9] Berlin-Definition [10] Zeitlicher Verlauf Akuter Beginn Beginn innerhalb 1 Woche bei bekannter Ursache oder neuer oder verschlimmerter Symptome Thoraxröntgen Bilaterale Infiltrate Bilaterale Infiltrate, die sich nicht vollständig durch Pleuraergüsse, Atelektasen oder Rundherde erklären lassen Ursache des Lungenödems PAWP < 18 mmHg oder alternatives Verfahren zum Ausschluss einer Linksherzinsuffizienz Respiratorisches Versagen nicht ausschließlich über Herzversagen oder Volumenüberschuss erklärbar. Notwendigkeit weiterer Untersuchungen zum Ausschluss eines hydrostatischen Ödems, falls kein Risikofaktor vorhanden Oxygenierung ALI: paO2/FIO2 < 300 mmHg ARDS: paO2/FIO2 < 200 mmHg Mildes ARDS : 200 mmHg < paO2/FIO2 ≤ 300 mmHg mit PEEP oder CPAP ≥ 5 cm H2O Moderates ARDS : 100 mmHg < paO2/FIO2 ≤ 200 mmHg mit PEEP ≥ 5 cm H2O Schweres ARDS: paO2/FIO2 ≤ 100 mmHg mit PEEP ≥ 5 cm H2O ALI „acute lung injury“, CPAP „continuous positive airway pressure“, PAWP „pulmonary capillary wedge pressure“, PEEP „positive end-expiratory pressure“, p a O 2 /F I O 2 Horowitz-Index. Benötigen nun alle Patienten mit schwerem ARDS – definiert als Horowitz-Index ≤ 100 mmHg, bei einem PEEP ≥ 5 cm H2O – eine ECMO? Diese Frage muss eindeutig verneint werden.

ALI „acute lung injury“, CPAP „continuous positive airway pressure“, PAWP „pulmonary capillary wedge pressure“, PEEP „positive end-expiratory pressure“, p a O 2 /F I O 2 Horowitz-Index. Benötigen nun alle Patienten mit schwerem ARDS – definiert als Horowitz-Index ≤ 100 mmHg, bei einem PEEP ≥ 5 cm H2O – eine ECMO? Diese Frage muss eindeutig verneint werden. Neben der Sicherstellung der arteriellen Oxygenierung und Decarboxylierung steht die kausale Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung im Vordergrund der ARDS-Therapie. In der Regel handelt es sich dabei um die Sanierung eines infektiösen Fokus durch adäquate antibiotische Therapie oder durch chirurgische Maßnahmen. Die Extracorporeal Life Support Organization (ELSO) sieht die Indikation für eine ECMO-Therapie als gegeben, wenn die zu erwartende Mortalität ohne ECMO-Therapie 80% übersteigt, z. B. bei einer paO2-FIO2-Ratio < 80 mmHg bei einer FIO2 > 0,9 und einem Lung Injury Score (Murray Score) von 3–4. Neben der kausalen Therapie, wie etwa der antimikrobiellen Therapie im Fall einer Pneumonie, steht eine Reihe von begleitenden Therapieoptionen zur Verfügung, wie etwa lungenprotektive Beatmung, dorsoventrale Wechsellagerung, Flüssigkeitsmanagement oder inhalative Stickstoffmonoxidtherapie [11, 12]. Somit ergeben sich folgende Eckpunkte bei der Indikationsstellung zur ECMO-Therapie:potenziell reversible Ursache des ARDS, Identifikation von Patienten mit hoher Mortalität, Muray Score > 3,paO2-FIO2-Ratio < 100 mmHg, PEEP > 15 cm H2O und bilaterale Infiltrate, trotz protektiver Beatmung, permissiver Hyperkapnie, Bauchlage,

Neben der kausalen Therapie, wie etwa der antimikrobiellen Therapie im Fall einer Pneumonie, steht eine Reihe von begleitenden Therapieoptionen zur Verfügung, wie etwa lungenprotektive Beatmung, dorsoventrale Wechsellagerung, Flüssigkeitsmanagement oder inhalative Stickstoffmonoxidtherapie [11, 12]. Somit ergeben sich folgende Eckpunkte bei der Indikationsstellung zur ECMO-Therapie:potenziell reversible Ursache des ARDS, Identifikation von Patienten mit hoher Mortalität, Muray Score > 3,paO2-FIO2-Ratio < 100 mmHg, PEEP > 15 cm H2O und bilaterale Infiltrate, trotz protektiver Beatmung, permissiver Hyperkapnie, Bauchlage, Optimierung des Volumenhaushalts (Diuretika, Nierenersatzverfahren) und inhalativer Stickstoffmonoxidgabe. Nach den Daten der ELSO aus 2011 wurden die registrierten ECMO-Implantationen v. a. bei bakterieller Pneumonie sowie postoperativem oder traumatischem ARDS durchgeführt (Tab. 2). Die durchschnittliche Therapiedauer lag je nach Indikation zwischen 194 und 293 h; die längste Therapiedauer betrug 209 Tage. Erkrankung ECMO-Implantationen Überleben (%) Anzahl (n) Anteil (%) Virale Pneumonie 107 4,4 65 Bakterielle Pneumonie 423 17,6 59 Aspirationspneumonie 61 2,5 61 „Acute respiratory distress syndrome“ (ARDS) Postoperativ/traumatisch 203 8,4 52 Nichtpostoperativ/-traumatisch 349 14,5 48 Akute Lungenschädigung, nicht ARDS 121 5,0 55 Andere 1142 47,5 52 Gesamt 2406 56 ECMO „extracorporeal membrane oxygenation“, ELSO Extracorporeal Life Support Organization.

Erkrankung ECMO-Implantationen Überleben (%) Anzahl (n) Anteil (%) Virale Pneumonie 107 4,4 65 Bakterielle Pneumonie 423 17,6 59 Aspirationspneumonie 61 2,5 61 „Acute respiratory distress syndrome“ (ARDS) Postoperativ/traumatisch 203 8,4 52 Nichtpostoperativ/-traumatisch 349 14,5 48 Akute Lungenschädigung, nicht ARDS 121 5,0 55 Andere 1142 47,5 52 Gesamt 2406 56 ECMO „extracorporeal membrane oxygenation“, ELSO Extracorporeal Life Support Organization. Beatmung Primärziel der Beatmung unter ECMO-Therapie ist die Vermeidung einer weiteren „ventilatorassoziierten Lungenschädigung“ („ventilator-associated lung injury“, VALI). Daher sollte eine maximal-lungenprotektive Beatmung durchgeführt werden. Zugleich sollte eine zeitnahe Spontaneisierung ggf. mit frühzeitiger Tracheotomie des Patienten erfolgen, um unerwünschte Effekte einer prolongierten invasiven Beatmung [ventilatorassoziierte Pneumonie (VAP), Hypotrophie der Atemhilfsmuskulatur etc.] zu reduzieren. Komplikationen Auch wenn in den letzten Jahren auf dem Gebiet der extrakorporalen Systeme eine rasante technische Entwicklung stattgefunden hat, sind Komplikationen während der ECMO-Therapie nicht selten. Eine Übersicht über Art und Häufigkeit von Komplikationen unter ECMO-Therapie gibt Tab. 3 (http://www.eslonet.com). Komplikationen Häufigkeit (%) Direkt Gerinnselbildung im ECMO-System 17,8 Versagen des Membranoxygenators 17,5 Kanülenprobleme (Dislokation etc.) 8,4 Sonstige 7,9 Indirekt

Komplikationen Auch wenn in den letzten Jahren auf dem Gebiet der extrakorporalen Systeme eine rasante technische Entwicklung stattgefunden hat, sind Komplikationen während der ECMO-Therapie nicht selten. Eine Übersicht über Art und Häufigkeit von Komplikationen unter ECMO-Therapie gibt Tab. 3 (http://www.eslonet.com). Komplikationen Häufigkeit (%) Direkt Gerinnselbildung im ECMO-System 17,8 Versagen des Membranoxygenators 17,5 Kanülenprobleme (Dislokation etc.) 8,4 Sonstige 7,9 Indirekt Nachblutungen 19 Blutungen im Bereich der Kanülierungsstelle(n) 17,1 Pulmonale Blutung 8,1 Gastrointestinale Blutung 5,1 Intrakranielle Blutung 3,8 Hämolyse 6,9 Disseminierte intravasale Gerinnungsstörung 3,7 „Extracorporeal life support“ Aufbau und Kanülierungsformen Der Aufbau eines „extracorporeal life support“ (ECLS) entspricht prinzipiell dem der ECMO; lediglich die Kanülierung unterscheidet sich: Bei einer ECLS als Herz- oder Herz-Lungen-Ersatz wird venöses Blut aus der V. cava inferior entnommen und arteriell zurückgeführt. Die ECLS kann sowohl zentral, d. h. im Bereich der thorakalen Aorta und des rechten Vorhofs, als auch peripher im Bereich der A. femoralis oder A. subclavia angeschlossen werden. Insgesamt existieren 3 Kanülierungskonfigurationen, die durch spezifische hämodynamische Verhältnisse und Komplikationen charakterisiert sind. So kann es je nach Art der Kanülierung zu einer mehr oder weniger stark ausgeprägten Mischung von sauerstoffreichem und -armem Blut in der oberen Körperhälfte kommen.

en werden. Insgesamt existieren 3 Kanülierungskonfigurationen, die durch spezifische hämodynamische Verhältnisse und Komplikationen charakterisiert sind. So kann es je nach Art der Kanülierung zu einer mehr oder weniger stark ausgeprägten Mischung von sauerstoffreichem und -armem Blut in der oberen Körperhälfte kommen. Venöser Abfluss über die V. femoralis, arterieller Zufluss peripher über die A. femoralis Das Einbringen einer großlumigen Kanüle in das periphere arterielle Gefäßsystem kann zu Perfusionsstörungen distal der Kanüle führen. Zur Prophylaxe kann distal der arteriellen ECLS-Kanüle eine Beinperfusionskanüle (10–12 F) in Seldinger-Technik eingebracht werden. Alternativ besteht die Möglichkeit, den peripheren arteriellen Gefäßzugang chirurgisch mithilfe der Aufnaht einer Gefäßprothese (meist 8 mm) herzustellen. Das linke Herz sollte unter ECLS-Therapie zwar weitgehend entlastet werden, dennoch leicht auswerfen, um Thrombenbildungen an der ansonsten verschlossenen Aortenklappe zu vermeiden und um den linken Ventrikel zu entleeren. Je nach Ausmaß der linksventrikulären Auswurfleistung resultiert somit eine unterschiedlich stark ausgeprägte Mischperfusion der Körpers (Abb. 3): Auch bei deutlich eingeschränkter eigener kardialer Auswurfleistung findet unter ECLS-Therapie die Koronardurchblutung hauptsächlich über das linksventrikulär ausgeworfene Blut statt. Bei zunehmender Auswurfleistung werden die gesamte obere Körperhälfte über das ausgeworfene Blut, die untere Körperhälfte über das retrograd von der ECLS zurückgeführte Blut perfundiert.

r Auswurfleistung findet unter ECLS-Therapie die Koronardurchblutung hauptsächlich über das linksventrikulär ausgeworfene Blut statt. Bei zunehmender Auswurfleistung werden die gesamte obere Körperhälfte über das ausgeworfene Blut, die untere Körperhälfte über das retrograd von der ECLS zurückgeführte Blut perfundiert. Im Fall eines begleitenden Lungenversagens ist das vom Herzen ausgeworfene Blut schlecht oxygeniert, sodass sowohl die Koronargefäße – mit konsekutiver myokardialer Hypoxie – als auch ggf. die oberen Extremitäten und der Kopf des Patienten einer Sauerstoffunterversorgung unterliegen („Harlekin-Phänomen“). Dies kann dazu führen, dass zwischen rechtem und linkem Arm sowie den unteren Extremitäten die arteriellen Sauerstoff- und Kohlendioxidpartialdrücke und auch die arterielle Sauerstoffsättigung stark differieren können. Da der Ort des höchsten Mischblutanteils aufgrund der anatomischen Situation der rechte Arm ist, sollten sowohl das Monitoring der Sauerstoffsättigung als auch die Blutgasentnahme an dieser Stelle erfolgen, um eine lokale Hypoxämie frühzeitig detektieren zu können. Des Weiteren kann es – insbesondere bei einer Insuffizienz der Aortenklappe – zu einer massiven Volumenbelastung des linken Ventrikels mit linksventrikulärer Distension kommen. In diesem Fall muss ein „vent“ im linken Ventrikel für Entlastung sorgen, der das System allerdings verkompliziert und es anfälliger für Luftembolien macht. Alternativ kann eine Vorhofseptostomie erfolgen [13].

enklappe – zu einer massiven Volumenbelastung des linken Ventrikels mit linksventrikulärer Distension kommen. In diesem Fall muss ein „vent“ im linken Ventrikel für Entlastung sorgen, der das System allerdings verkompliziert und es anfälliger für Luftembolien macht. Alternativ kann eine Vorhofseptostomie erfolgen [13]. Venöser Abfluss über eine Zwei- (40/32 F) oder Dreistufenkanüle (29 F) im rechten Vorhofohr, arterieller Zufluss über direkte Kanülierung der Aorta ascendens (18–24 F) Voraussetzung für dieses Vorgehen ist ein offener Thorax. Es bestehen keine Probleme bezüglich der peripheren Perfusion. Aufgrund der antegraden Flussrichtung des ECLS-Systems bei zentraler Kanülierung kommt es nicht zu einem entgegengesetzten kardialen Blutfluss. Daher kann die Blutentnahme an beiden Armen sowie an den Femoralgefäßen des Patienten erfolgen. Venöser Abfluss über die V. femoralis, arterieller Zufluss peripher über die A. subcalvia Die Kanülierung der A. subclavia erfolgt entweder in Seldinger-Technik mit zusätzlicher Armperfusionskanüle, häufiger jedoch chirurgisch. Venös wird die V. femoralis punktiert. Bei diesem Zugang fließt das Blut durch den Truncus brachiocephalicus direkt in den Aortenbogen und generiert somit einen fast physiologischen Fluss. Der rechte Arm des Patienten wird direkt über das ECLS-System versorgt. Zur Blutgasanalyse bieten sich bei dieser Versorgung also Blutentnahme aus dem linken Arm sowie aus den Femoralgefäßen an.

das Blut durch den Truncus brachiocephalicus direkt in den Aortenbogen und generiert somit einen fast physiologischen Fluss. Der rechte Arm des Patienten wird direkt über das ECLS-System versorgt. Zur Blutgasanalyse bieten sich bei dieser Versorgung also Blutentnahme aus dem linken Arm sowie aus den Femoralgefäßen an. Indikationen Im Gegensatz zur ECMO hat sich das Verfahren der ECLS außerhalb der Herzchirurgie im Rahmen eines Postkardiotomie-low-output-Syndroms erst in den letzten Jahren etabliert. Daher existieren bisher kaum Empfehlungen zum Einsatz der ECLS [14]. Im Allgemeinen ist die ECLS-Implantation bei Patienten mit therapierefraktärem kardiogenem Schock zu erwägen, wenn diese trotz maximaler konservativer Therapie einschließlich Volumen-, Vasopressor-, Inotropikagabe sowie Intraaortaler-Ballonpumpen(IABP)-Implantation keine ausreichende systemische Perfusion aufbauen [14]. Des Weiteren ist die ECLS unter gewissen Umständen im Rahmen einer erweiterten kardiopulmonalen Reanimation („cardiopulmonary resuscitation“, CPR) zu erwägen. Die Entscheidung zur ECLS-Implantation muss immer im Team und individuell von Fall zu Fall getroffen werden. Dabei müssen v. a. Patientenalter, Prognose des Patienten, Begleiterkrankungen, Ziel der ECLS-Therapie, neurologischer Status und bereits vorliegende Endorganschäden (Multiorganversagen?) berücksichtigt werden. Folgende Erkrankungen gelten als Grundlage der ECLS-Implantation:„post-perfusion low-cardiac output“ bzw. „Weaning“-Versagen nach extrakorporaler Zirkulation, akute Exazerbation einer chronischen Herzinsuffizienz,

Die Entscheidung zur ECLS-Implantation muss immer im Team und individuell von Fall zu Fall getroffen werden. Dabei müssen v. a. Patientenalter, Prognose des Patienten, Begleiterkrankungen, Ziel der ECLS-Therapie, neurologischer Status und bereits vorliegende Endorganschäden (Multiorganversagen?) berücksichtigt werden. Folgende Erkrankungen gelten als Grundlage der ECLS-Implantation:„post-perfusion low-cardiac output“ bzw. „Weaning“-Versagen nach extrakorporaler Zirkulation, akute Exazerbation einer chronischen Herzinsuffizienz, akute massive Lungenemboli, akutes kardiales Versagen nach Intoxikation, Kühlung von Patienten nach Herz-Kreislauf-Stillstand, kardiogener Schock bei akutem Myokardinfarkt und akute Transplantatabstoßung. Da es sich bei der ECLS nicht um eine dauerhafte Therapieoption, sondern um eine Überbrückungsmaßnahme handelt, kann die ECLS-Therapie aufgrund ihrer Zielsetzung, wie folgt, klassifiziert werden:„Bridge to recovery“: Überbrückung bis zur Erholung der myokardialen Funktion, v. a. bei Myokarditispatienten. „Bridge to decision“: In der Akutsituation ist die Entscheidung für eine weiterführende, eskalierende Therapie oft schwierig, z. B. bei unklarer neurologischer Situation nach Reanimation. Die ECLS bietet die Möglichkeit der Stabilisierung in der Akutphase, um Zeit für die weitere Therapieplanung [z. B. „Left-ventricle-assistent-device“(LVAD)-Implantation] zu gewinnen. „Bridge to bridge“: Die Überbrückung zur Implantation eines kardialen Assist device [LVAD, RCAD, BVAD), um dann eine Herztransplantation anzustreben.

„Bridge to decision“: In der Akutsituation ist die Entscheidung für eine weiterführende, eskalierende Therapie oft schwierig, z. B. bei unklarer neurologischer Situation nach Reanimation. Die ECLS bietet die Möglichkeit der Stabilisierung in der Akutphase, um Zeit für die weitere Therapieplanung [z. B. „Left-ventricle-assistent-device“(LVAD)-Implantation] zu gewinnen. „Bridge to bridge“: Die Überbrückung zur Implantation eines kardialen Assist device [LVAD, RCAD, BVAD), um dann eine Herztransplantation anzustreben. „Bridge to transplantation“: Überbrückung zur Herztransplantation. Des Weiteren wird in letzter Zeit bei der Versorgung von Patienten mit kardiogenem Schock auf dem Boden eines akuten Koronarsyndroms häufig von „bridge to intervention“ gesprochen. Nach den Daten der ELSO aus 2011 wurden die registrierten ECLS-Implantationen bei über 16-jährigen Patienten v. a. im kardiogenen Schock sowie bei bekannter Kardiomyopathie mit akuter Exazerbation durchgeführt (Tab. 4; http://www.eslonet.com). Erkrankung Anzahl (n) der ECLS-Implantationen Überleben (%) Kongenitales Herzvitium 144 36 Herz-Kreislauf-Stillstand 84 27 Kardiogener Schock 196 39 Kardiomyopathie 223 45 Myokarditis 64 69 Andere 1015 37 ECLS „extracorporeal life support“, ELSO Extracorporeal Life Support Organization. Die durchschnittliche Therapiedauer lag je nach Indikation zwischen 73 und 163 h; die längste Therapiedauer betrug 88 Tage.

Erkrankung Anzahl (n) der ECLS-Implantationen Überleben (%) Kongenitales Herzvitium 144 36 Herz-Kreislauf-Stillstand 84 27 Kardiogener Schock 196 39 Kardiomyopathie 223 45 Myokarditis 64 69 Andere 1015 37 ECLS „extracorporeal life support“, ELSO Extracorporeal Life Support Organization. Die durchschnittliche Therapiedauer lag je nach Indikation zwischen 73 und 163 h; die längste Therapiedauer betrug 88 Tage. Kardiopulmonale Reanimation In den aktuellen nationalen und internationalen Leitlinien zur CPR wird die ECLS als bevorzugte Methode zur aktiven internen Wiedererwärmung bei hypothermen Patienten mit Atem- und Herz-Kreislauf-Stillstand sowie Patienten nach Intoxikation mit kardiodepressiven Substanzen und konsekutivem Herz-Kreislauf-Versagen empfohlen [15]. Zahlreiche Studien belegen jedoch, dass der Einsatz eines ECLS-Systems unter CPR prinzipiell bei jeder potenziell kurativ behandelbaren Grundkrankheit zu überlegen ist. Anhand kleiner Fallzahlen ist eine Überlebensrate nach Herz-Kreislauf-Stillstand und CPR durch den ECLS-Einsatz von 27% beschrieben, bei Patienten, die sonst keine Therapiemöglichkeit mehr gehabt hätten [16]. Andere Untersuchungen berichten von einer Krankenhausüberlebensrate nach Einsatz eines ECLS-Systems bei CPR von 40–50% [17]. Eine prospektive, randomisierte Studie zum ECLS bei „out-of-hospital cardiac arrest“ ist in Planung (Prague OHCA Study).

ei Patienten, die sonst keine Therapiemöglichkeit mehr gehabt hätten [16]. Andere Untersuchungen berichten von einer Krankenhausüberlebensrate nach Einsatz eines ECLS-Systems bei CPR von 40–50% [17]. Eine prospektive, randomisierte Studie zum ECLS bei „out-of-hospital cardiac arrest“ ist in Planung (Prague OHCA Study). Möglichkeit und Sinnhaftigkeit der ECLS-Implantation während der CPR bleiben individuell im Einzelfall abzuwägen und hängen von der Prognose des Patienten sowie Dauer, Art und Grund der CPR ab. Die ECLS-Implantation erfordert einen hohen logistischen Aufwand sowie ein ECLS-Team im „standby“ (24/7). Ein möglicher Algorithmus zur Evaluation von Patienten unter CPR hinsichtlich der Indikation zur ECLS-Implantation ist in Abb. 4 zu sehen. Ein Ausschlusskriterium ist der hypoxische Herz-Kreislauf-Stillstand.

R ab. Die ECLS-Implantation erfordert einen hohen logistischen Aufwand sowie ein ECLS-Team im „standby“ (24/7). Ein möglicher Algorithmus zur Evaluation von Patienten unter CPR hinsichtlich der Indikation zur ECLS-Implantation ist in Abb. 4 zu sehen. Ein Ausschlusskriterium ist der hypoxische Herz-Kreislauf-Stillstand. Erforderliche personelle und technische Voraussetzungen Moderne ECMO-/ECLS-Systeme sind leicht zu implantieren, hoch effektiv und transportabel. Dennoch dürfen rasante technische Entwicklungen auf dem Gebiet der extrakorporalen Systeme nicht darüber hinwegtäuschen, dass es sich um ein invasives Verfahren handelt, dass viel Expertise und Erfahrung erfordert. Des Weiteren sind Komplikationen während der ECMO-/ECLS-Therapie nicht selten: In einer retrospektiven Analyse der ELSO-Datenbank traten in bis zu 17,5% der Fälle technische Probleme wie z. B. eine Oxygenatordysfunktion auf. Außerdem kommt es unter der Therapie gehäuft zu Blutungskomplikationen (19%) und lebensbedrohenden peripheren sowie auch zentralen Gefäßkomplikationen. Vor diesem Hintergrund muss kritisch beleuchtet werden, dass in jüngster Vergangenheit zunehmend niedergelassene Kardiologen Interesse an ECLS-Systemen gefunden haben, um Patienten bei „perkutaner transluminaler koronarer Hochrisikoangioplastie“ im Notfall unterstützen zu können. Um diesen Entwicklungen gegenzusteuern, haben die Arbeitsgruppe Extrakorporale Zirkulation (EKZ) der Deutschen Gesellschaft für Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie (DGTHG) sowie die Deutsche Gesellschaft für Kardiotechnik (DGfK) ein Positionspapier zur ECLS-Therapie verfasst und empfehlen den Einsatz dieser Systeme nur in Zentren, die über die entsprechende Expertise verfügen, um die Kanüle sicher in Seldinger- und/oder chirurgischer Technik platzieren, Gefäßkomplikationen kathetertechnisch und/oder chirurgisch beheben sowie eine Notfallthorakotomie und den Einsatz der EKZ durchführen zu können. Folgende Mindestanforderungen wurden von den genannten Fachgesellschaften formuliert [10]:

fügen, um die Kanüle sicher in Seldinger- und/oder chirurgischer Technik platzieren, Gefäßkomplikationen kathetertechnisch und/oder chirurgisch beheben sowie eine Notfallthorakotomie und den Einsatz der EKZ durchführen zu können. Folgende Mindestanforderungen wurden von den genannten Fachgesellschaften formuliert [10]: - Verfügbarkeit eines Facharzts für Herzchirurgie (bzw. Herzchirurgen mit Facharztniveau) mit hinreichender Erfahrung in der transkutanen und konventionell chirurgischen Implantation von arteriellen und venösen Kanülen unter Notfallbedingungen, - Verfügbarkeit eines European Board of Cardiovascular Perfusion (EBCP) zertifizierten Kardiotechnikers mit hinreichender klinischer Erfahrung (bzw. mehr als 500 selbstständig durchgeführten extrakorporalen Zirkulationen), - Verfügbarkeit einer kompletten apparativen Ausstattung [mobile Herz-Kreislauf-Unterstützungssysteme mit redundantem Back-up-System, diverse arterielle und venöse Kanülen, Operationssieb, Geräte für die Bestimmung von „activated clotting time“ (ACT) und die Blutgasanalyse (BGA) etc.]. „Pumpless extracorporeal lung assist“ Am Klinikum der Universität Regensburg wurde von einer interdisziplinären Arbeitsgruppe ein neues arteriovenöses Lungenunterstützungssystem entwickelt [19]: Der iLA-Membranventilator® wird arteriovenös über die femoralen Gefäße angeschlossen und bewirkt ohne Notwendigkeit einer Blutpumpe eine extrakorporale CO2-Elimination und geringe Oxygenierung des Bluts (Abb. 5).

einer interdisziplinären Arbeitsgruppe ein neues arteriovenöses Lungenunterstützungssystem entwickelt [19]: Der iLA-Membranventilator® wird arteriovenös über die femoralen Gefäße angeschlossen und bewirkt ohne Notwendigkeit einer Blutpumpe eine extrakorporale CO2-Elimination und geringe Oxygenierung des Bluts (Abb. 5). Der Blutfluss wird durch den Druckgradienten zwischen A. und V. femoralis erzeugt (durchschnittliche treibende Druckdifferenz von 60–80 mmHg). Damit wird ein vom HZV-abhängiger Blutfluss von maximal 4,5 l/min generiert; die direkte Einstellung des Blutflusses ist nicht möglich. Es werden ca. 20% des HZV über die Membran geleitet. Für die optimale Funktion der Membran ist ein Blutfluss von ca. 1,0–1,5 l/min erforderlich. Somit ist die Limitation der Methode aus zirkulatorischer Sicht bei einem arteriellen Mitteldruck < 60 mmHg anzusiedeln; ein kardiogener Schock stellt eine Kontraindikation für den Einsatz der pECLA dar. Häufig sind jedoch nach pECLA-Implantation ein Anstieg des HZV und eine Reduktion der Vasopressortherapie aufgrund der Normalisierung des pH-Werts zu beobachten.

ulatorischer Sicht bei einem arteriellen Mitteldruck < 60 mmHg anzusiedeln; ein kardiogener Schock stellt eine Kontraindikation für den Einsatz der pECLA dar. Häufig sind jedoch nach pECLA-Implantation ein Anstieg des HZV und eine Reduktion der Vasopressortherapie aufgrund der Normalisierung des pH-Werts zu beobachten. Die pECLA zeichnet sich durch eine sehr gute Decarboxylierungsleistung (abhängig von pCO2, Gasfluss, Blutfluss), jedoch nur eine eingeschränkte Oxygenierungsleistung (da arterielles Blut nahezu komplett gesättigt ist, wesentlicher Effekt ist die Reduktion des alveolären pCO2) aus. Deshalb sollte die Methode als unterstützendes Verfahren zur Lungenprotektion, nicht aber als Lungenersatztherapie bei primärem Oxygenierungsversagen eingesetzt werden. Dennoch stellt dieses Verfahren keine Behelfsvariante der ECMO, sondern einen eigenen Therapieansatz dar, der auf CO2-Elimination abzielt und dadurch die Lungenprotektion in der Beatmungsstrategie ermöglicht. Die Hauptindikation zur pECLA-Therapie liegt in der primär hyperkapnischen (respiratorischen) Acidose mit einem pH-Wert < 7,25, die nicht oder nur durch eine lungenschädigende Beatmung (Tidalvolumen > 8 ml/kg Ideal-KG, Spitzendruck > 35 cm H2O, FIO2 > 0,6) zu beseitigen ist.

ektion in der Beatmungsstrategie ermöglicht. Die Hauptindikation zur pECLA-Therapie liegt in der primär hyperkapnischen (respiratorischen) Acidose mit einem pH-Wert < 7,25, die nicht oder nur durch eine lungenschädigende Beatmung (Tidalvolumen > 8 ml/kg Ideal-KG, Spitzendruck > 35 cm H2O, FIO2 > 0,6) zu beseitigen ist. Auf die Integration eines Wärmetauschers kann wegen zu vernachlässigender Temperaturverluste durch Konvektion verzichtet werden. Das Füllvolumen des gesamten extrakorporalen Systems, einschließlich der Anschlussleitung an die Kanülen, beträgt maximal 250 ml; es kommt zu einer verhältnismäßig geringen Schädigung der korpuskulären Blutbestandteile. Weitere Vorteile liegen in der wesentlich leichteren Anlage und Handhabbarkeit ohne Notwendigkeit eines Kardiotechnikers und der wesentlich geringeren Größe, die sich v. a. bei Transport und Mobilisation des Patienten bemerkbar macht. Als kritischer Punkt ist jedoch die Kanülierung der A. femoralis anzusehen. Hier ist besondere Sorgfalt darauf zu verwenden, dass es nicht zur unzureichenden Perfusion im Abstromgebiet des arteriell punktierten Gefäßes kommt (Tab. 5). „Extracorporeal membrane oxygenation“ „Pumpless extracorporeal lung assist“ Effekt auf den Gasaustausch Oxygenierung ↑↑ Decarboxylierung ↑↑ Oxygenierung ↑ Decarboxylierung ↑↑

Als kritischer Punkt ist jedoch die Kanülierung der A. femoralis anzusehen. Hier ist besondere Sorgfalt darauf zu verwenden, dass es nicht zur unzureichenden Perfusion im Abstromgebiet des arteriell punktierten Gefäßes kommt (Tab. 5). „Extracorporeal membrane oxygenation“ „Pumpless extracorporeal lung assist“ Effekt auf den Gasaustausch Oxygenierung ↑↑ Decarboxylierung ↑↑ Oxygenierung ↑ Decarboxylierung ↑↑ Kanülierung Venovenös Arteriovenös Extrakorporaler Blutfluss (l/min) Zirka 4 1,5–2 Antikoagulation Heparinisierung „Low-dose“-Heparin Komplikation Blutung, Membranleckage, Hämolyse, Rezirkulation „Low cardiac output“, heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II Personeller und technischer Aufwand Hoch Gering Einen Überblick über die Kontraindikationen zur pECLA-Therapie gibt Tab. 6.

/min) Zirka 4 1,5–2 Antikoagulation Heparinisierung „Low-dose“-Heparin Komplikation Blutung, Membranleckage, Hämolyse, Rezirkulation „Low cardiac output“, heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II Personeller und technischer Aufwand Hoch Gering Einen Überblick über die Kontraindikationen zur pECLA-Therapie gibt Tab. 6. Kontraindikationen Eingeschränkte kardiale Pumpfunktion (Herzminutenvolumen < 2,5 ml/min) Therapierefraktäre Hypoxämie Periphere arterielle Verschlusskrankheit Arterieller Gefäßdurchmesser < 5 mm Schwere disseminierte intravasale Gerinnungsstörung Heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II Entscheidend für den Erfolg der pECLA-Therapie scheint, ähnlich wie bei der ECMO-Therapie, der frühzeitige Einsatz zu sein, um der Lungenschädigung durch eine aggressive Beatmung vorzubeugen: So ist dem „ILA-Registry“ zufolge die Überlebensrate bei Patienten mit „chronic obstructive pulmonary disease“ (COPD) im Fall einer frühzeitigen pECLA-Implantation (< 48 h nach respiratorischer Acidose, pH < 7,25) mit 75% signifikant besser als bei Patienten mit verspäteter ILA-Therapie (http://www.novalung.com). Prospektiv-randomisierte Studien zum Einsatz der pECLA existieren nicht. Die Mortalität lag in den bisher publizierten Fallserien mit 57% (263 von 462 Patienten) unter der erwarteten Sterblichkeit. In allen Studien konnte die suffiziente Decarboxylierung mit konsekutiver Deeskalation der mechanischen Beatmung erreicht werden. Die Inzidenz von lokalen Komplikationen an der arteriellen Kanülierungsstelle konnte im Zeitraum von 2006 bis 2009 von 24,4 auf 11,9% gesenkt werden; es traten keine pECLA-assozierten Todesfälle auf [20].

en konnte die suffiziente Decarboxylierung mit konsekutiver Deeskalation der mechanischen Beatmung erreicht werden. Die Inzidenz von lokalen Komplikationen an der arteriellen Kanülierungsstelle konnte im Zeitraum von 2006 bis 2009 von 24,4 auf 11,9% gesenkt werden; es traten keine pECLA-assozierten Todesfälle auf [20]. Ausblick Aufgrund ständiger technischer Weiterentwicklung, insbesondere im Bereich der Systemminiaturisierung, sind die weitere Zunahme der Implantationszahlen und auch die Ausweitung auf weitere Indikationsgebiete im Bereich der kurz- und längerfristigen Herz-/Lungenunterstützungssysteme zu erwarten. Im Bereich der ECLS-Therapie hat der bereits stattgefundene Wandel der LVAD-Therapie weg vom „bridging to transplant“ hin zur „Destination“-Therapie zu einer breiteren Anwendung an Patienten, die keine Transplantationskandiaten sind, geführt. Darüber hinaus gibt es zunehmend Bemühungen zur Etablierung von Netzwerken, um Patienten im schwersten kardiogenen Schock oder sogar im Rahmen einer CPR auch jenseits des herzchirurgischen Settings mit einer ECLS zu versorgen und anschließend in ein Zentrum der Maximalversorung mit herzchirurgischer Expertise zu verlegen. Des Weiteren gibt es erste positive Berichte über den Einsatz eines ECLS in der Therapie des septischen Schocks; eine asiatische retrospektive Observationsstudie wird voraussichtlich Ende 2013 vorgestellt.

CLS zu versorgen und anschließend in ein Zentrum der Maximalversorung mit herzchirurgischer Expertise zu verlegen. Des Weiteren gibt es erste positive Berichte über den Einsatz eines ECLS in der Therapie des septischen Schocks; eine asiatische retrospektive Observationsstudie wird voraussichtlich Ende 2013 vorgestellt. Die pECLA hat sich in den letzten Jahren weg vom Rescue-Verfahren beim schwersten hyperkapnischen Lungenversagen hin zum Tool zur Vermeidung einer lungenschädigenden Beatmung entwickelt. So wird dieses Verfahren zunehmend beim wachen ansprechbaren Patienten angewendet, um die endotracheale Intubation mit all ihren negativen Effekten zu vermeiden. Ähnliches lässt sich von der ECMO-Therapie berichten: Aufgrund des Wissens um dies lungenschädigenden Effekte einer aggressiven Beatmung wird die Indikation zur ECMO-Therapie immer früher gestellt. Eine prospektive randomisierte Studie zum frühen Einsatz der ECMO – 3–6 h nach Diagnose eines schweren ARDS – befindet sich in der Rekrutierungsphase (Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome, EOLIA).

essiven Beatmung wird die Indikation zur ECMO-Therapie immer früher gestellt. Eine prospektive randomisierte Studie zum frühen Einsatz der ECMO – 3–6 h nach Diagnose eines schweren ARDS – befindet sich in der Rekrutierungsphase (Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome, EOLIA). Insbesondere die Anwendung einer Doppellumenkanüle ermöglicht den Langzeiteinsatz in wachen und mobilen Patienten, z. B. als Bridging zur Lungentransplantation. Die Ergebnisse einer prospektiven Studie zur ECMO-Therapie in wachen Patienten vor Lungentransplantation werden 2014 erwartet. Zusammengefasst handelt es sich daher bei der extrakorporalen Herz- und/oder Lungenunterstützung um ein Gebiet mit großem Entwicklungspotenzial, das nicht nur zahlenmäßig immer mehr in den Fokus der Herzchirurgen und der Intensivmediziner tritt. Fazit für die Praxis Trotz ihres invasiven Charakters finden Herz- und/oder Lungenersatzverfahren aufgrund technischer Fortschritte sowie auch positiver Studienergebnisse und klinischer Erfahrung zunehmend Anwendung. Es ist jedoch eine hohe Inzidenz an Komplikationen unter ECMO-/ECLS-Therapie zu beobachten; Indikationsstellung und v. a. Timing erfordern große Expertise. Vor diesem Hintergrund ist eine Begrenzung dieser Therapieoptionen auf große Zentren mit herzchirurgischer Anbindung zu fordern. Interessenkonflikt Der korrespondierende Autor gibt für sich und seine Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Einleitung Pulmonale und nichtpulmonale Komplikationen beeinflussen Letalität und Morbidität nach einer Lungentransplantation. Dabei sind primäres Organversagen, Non-Zytomegalievirus(Non-CMV)-Infektionen und kardiovaskuläre Ereignisse im 1. Jahr die häufigsten Ursachen [6]. Nach dem 1. Jahr bleiben Non-CMV-Infektionen und Bronchiolitis-obliterans-Syndrom (BOS) hauptverantwortlich. Hierbei entwickelt die Mehrzahl der Patienten innerhalb der ersten 5 Jahre eine mehr oder weniger ausgeprägte Form des BOS. Zudem lässt die älter werdende Population der Transplantatempfänger erwarten, dass medizinische, insbesondere nichtpulmonale Komplikationen zunehmen werden. Entscheidend für die erfolgreiche Therapie ist das frühe Erkennen der Probleme durch ein gewissenhaftes Monitoring der Patienten. Die vorliegende Übersicht behandelt die häufigsten pulmonalen und nichtpulmonalen Komplikationen nach Lungentransplantation. Primäres Organversagen Das primäre Organversagen („primary graft dysfunction“, PGD) ist mit einer Inzidenz zwischen 14 und 23 % weiterhin eine bedeutsame Komplikation in der perioperativen Phase der Lungentransplantation [7]. Es tritt meist innerhalb von 72 h post transplantationem auf und ist nach heutiger Auffassung als unabhängiger Risikofaktor für ein BOS zu betrachten.

ry graft dysfunction“, PGD) ist mit einer Inzidenz zwischen 14 und 23 % weiterhin eine bedeutsame Komplikation in der perioperativen Phase der Lungentransplantation [7]. Es tritt meist innerhalb von 72 h post transplantationem auf und ist nach heutiger Auffassung als unabhängiger Risikofaktor für ein BOS zu betrachten. Die Schädigung des Transplantats entsteht u. a. nach Unterbrechung der Blutversorgung bei der Organentnahme, durch die kombiniert warme und kalte Ischämie, durch Manipulation am Organ bei Entnahme und Implantation sowie schließlich in der Reperfusionsphase. Die klinischen Zeichen des PGD sind Hypoxämie und diffuse Infiltrate im Thoraxröntgenbild, begleitet von einem Kapillarleck. Es zeigen sich alveoläre und interstitielle Ödeme, gefolgt von der Entwicklung hyaliner Membranen analog zum „adult respiratory distress syndrome“ (ARDS). Das Erscheinungsbild der PGD ist vielfältig und graduell unterschiedlich. Von milden Infiltraten bis hin zu lebensbedrohlichen Gasaustauschstörungen bietet sich ein breites Bild. Das PGD ist die führende Ursache der perioperativen Letalität bei der Lungentransplantation, interessanterweise scheint es aber auch in mild ausgeprägten Formen mit vermindertem Langzeitüberleben vergesellschaftet zu sein [7]. In einer retrospektiven Studie an 122 Mukoviszidosepatienten nach Lungentransplantation konnte gezeigt werden, dass in diesem speziellen Kollektiv 2 Faktoren mit PGD zusammenhängen: Die Ischämiezeit des 2. implantierten Grafts bei Doppellungentransplantation und ein erhöhter Laktatspiegel im Serum begleiteten ein verstärktes PGD [10]. Hierbei ist die Hyperlaktatämie sicherlich nicht ursächlich für PGD, sondern eher als sekundärer Effekt bei auftretendem PGD zu sehen.

ktoren mit PGD zusammenhängen: Die Ischämiezeit des 2. implantierten Grafts bei Doppellungentransplantation und ein erhöhter Laktatspiegel im Serum begleiteten ein verstärktes PGD [10]. Hierbei ist die Hyperlaktatämie sicherlich nicht ursächlich für PGD, sondern eher als sekundärer Effekt bei auftretendem PGD zu sehen. Pathophysiologisch ist das PGD schwer zu fassen. Es erscheint klinisch ähnlich wie andere Formen der akuten Lungenschädigung. Störungen der Gerinnungskaskade, Hochregulierung von Adhäsionsmolekülen und endotheliale Dysfunktion sind involviert. Christie et al. [8] berichteten im Rahmen einer großen prospektiven Studie mit über 300 Patienten über die Suche nach einem Biomarker für PGD. Sie konnten erhöhte Plasmaspiegel für lösliche Rezeptoren der Endprodukte der Glykosylierung („soluble receptor for advanced glycation end products“, sRAGE) identifizieren. Diese waren mit PGD vergesellschaftet und werden auch durch die Zahl der transfundierten Blutprodukte beeinflusst. Soluble receptor for advanced glycation end products ist ein potenzieller Marker der Schädigung von Typ-1-Epithelzellen in den Lungen. Des Weiteren zeigte sich, dass die Transfusion von Blutprodukten starken Einfluss auf PGD hat. Möglicherweise führen transfundierte „Anti-human-leukocyte-antigen“(Anti-HLA)-Antikörper und/oder die Gegenwart von Antikörpern in Blutprodukten mit konsekutiver Neutrophilenaktivierung zu einer Lungenschädigung.

den Lungen. Des Weiteren zeigte sich, dass die Transfusion von Blutprodukten starken Einfluss auf PGD hat. Möglicherweise führen transfundierte „Anti-human-leukocyte-antigen“(Anti-HLA)-Antikörper und/oder die Gegenwart von Antikörpern in Blutprodukten mit konsekutiver Neutrophilenaktivierung zu einer Lungenschädigung. Akute Abstoßung Inzidenz Bei der Lungentransplantation kommt es zur höchsten Abstoßungsrate im Vergleich zu anderen transplantierten Organen. Zirka 55 % der Lungentransplantationsempfänger benötigen eine Therapie für die akute Organabstoßung im 1. Jahr nach der Transplantation [35]. Junge Empfänger haben dabei insgesamt das niedrigste Risiko, eine akute Abstoßung zu erleiden. Klinische Bedeutung Akute Abstoßungen stellen einen Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer chronischen Abstoßung dar. Sowohl minimale Einzelepisoden als auch rezidivierende akute Abstoßungsepisoden erhöhen dieses Risiko. Die Therapie von geringgradigen Abstoßungen führt zu positiven Verläufen.

Akute Abstoßung Inzidenz Bei der Lungentransplantation kommt es zur höchsten Abstoßungsrate im Vergleich zu anderen transplantierten Organen. Zirka 55 % der Lungentransplantationsempfänger benötigen eine Therapie für die akute Organabstoßung im 1. Jahr nach der Transplantation [35]. Junge Empfänger haben dabei insgesamt das niedrigste Risiko, eine akute Abstoßung zu erleiden. Klinische Bedeutung Akute Abstoßungen stellen einen Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer chronischen Abstoßung dar. Sowohl minimale Einzelepisoden als auch rezidivierende akute Abstoßungsepisoden erhöhen dieses Risiko. Die Therapie von geringgradigen Abstoßungen führt zu positiven Verläufen. Die Symptome sind unspezifisch: subfebrile Temperaturen, Infiltrate im Röntgenbild, Verschlechterung der Lungenfunktion, Dyspnoe, Hypoxämie oder auch Pleuraerguss. Histologisch besteht eine lymphozytäre Infiltration in den terminalen Bronchioli und begleitenden Gefäßen. Die Klassifikation wird gemäß einer standardisierten Nomenklatur histologisch nach transbronchialer Biopsie vorgenommen. Um die Diagnose besser zu definieren, werden die Methoden ausgeweitet. In einer experimentellen Arbeit wiesen Jungraithmayr et al. [18] durch den Einsatz des Elektronenmikroskops aktivierte dendritische Zellen sowie Thrombozyten- und Makrophagenakkumulationen am Endothel der großen Gefäße nach; dies sind wichtige neue Detailinformationen zur Pathophysiologie der akuten Abstoßung. Im Rahmen einer laboranalytischen Studie an 10 Lungentransplantierten berichteten Miyoshi et al. [28] ermutigende Ergebnisse, allerdings bei kleiner Fallzahl, über die Evaluation eines Antidonor-IgM-Monitorings zur Frühdiagnose einer Abstoßung.

ichtige neue Detailinformationen zur Pathophysiologie der akuten Abstoßung. Im Rahmen einer laboranalytischen Studie an 10 Lungentransplantierten berichteten Miyoshi et al. [28] ermutigende Ergebnisse, allerdings bei kleiner Fallzahl, über die Evaluation eines Antidonor-IgM-Monitorings zur Frühdiagnose einer Abstoßung. Die Anfälligkeit der Lungen für Verletzung, Infektion und die konstante Auseinandersetzung mit der Umgebung über die Atemluft sind höchstwahrscheinlich für hohe Zahl der akuten Abstoßungen verantwortlich. Weitere Risikofaktoren sind „HLA missmatch“ [30], virale Infektionen, rezidivierende Abstoßungsperioden und auch genetische Faktoren des Empfängers [22, 38]. In einer retrospektiven Analyse von 481 Patienten konnten Mangi et al. [25] aufzeigen, dass ein HLA-Missmatch am DR-Locus zu vermehrten Frühabstoßungen und ein HLA-Missmatch am B-Locus zu erhöhten akuten Abstoßungen im Langzeitverlauf nach 4 Jahren führen. Bei anderen Organen, so z. B. den Nieren, geht selbst das Vorliegen von bis zu 6 HLA-Missmatches nicht mit einer Beeinträchtigung des Graft-Überlebens einher [24]; dies allerdings unter potenter Immunsuppression der modernen Ära [19]. Aus dem aktuellen Bericht des Registers der International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) geht hervor, dass auch bei den Lungen bis zu 6 Missmatches nur in einer moderaten Erhöhung der Zehnjahreletalität resultieren (relatives Risiko 1,06; p-Wert 0,0001, [5]). Ob letztlich ein HLA-Missmatch wirklich zur immunologischen Basis der akuten Abstoßung beiträgt, ist aus den existierenden Studien nicht eindeutig zu erheben.

or, dass auch bei den Lungen bis zu 6 Missmatches nur in einer moderaten Erhöhung der Zehnjahreletalität resultieren (relatives Risiko 1,06; p-Wert 0,0001, [5]). Ob letztlich ein HLA-Missmatch wirklich zur immunologischen Basis der akuten Abstoßung beiträgt, ist aus den existierenden Studien nicht eindeutig zu erheben. Trotz der Einführung neuer Immunsuppressiva konnte die Zahl der akuten Abstoßungsepisoden nicht bedeutend reduziert werden. Aktuelle Regime beinhalten die Gaben von Kalzineurininhibitoren, Kortikosteroide, Mycophenolat-Mofetil oder Azathioprin. Wenige Studien untersuchten die direkte Verbindung zwischen Immunsuppressivaspiegel und akuter Abstoßung. Ahya et al. [2] fanden hohe Immunsuppressivaspiegel, vergesellschaftet mit einer niedrigeren Inzidenz von akuten Abstoßungen. Daraus lässt sich schließen, dass Patienten mit singulären Abstoßungen mit einem eher aggressiven immunsuppressiven Regime behandelt werden sollten. Auch die Verwendung von Antikörpern hatte bisher keinen durchschlagenden Erfolg auf die Reduktion von akuten Abstoßungen. Die Applikation von Antithymozytenglobulin (ATG) vom Typ „ATG rabbit“ hatte in einer Arbeit von Hartwig et al. bei 44 lungentransplantierten Patienten keine Effekte auf die Zahl der akuten Abstoßungen jeden Grades im Vergleich zu konventioneller Immunsuppression. Ebenso fanden sich keine Effekte auf das Auftreten eines BOS und das Überleben [16]. Dagegen konnten Goldfarb et al. [14] in einer aktuellen Arbeit belegen, dass bei pädiatrischen Patienten durch intraoperative Applikationen durchaus Effekte erzielt werden können: Die Zahl der akuten Abstoßungen war innerhalb der ersten 6 Monate post transplantationem in dieser Patientengruppe niedriger. Die Besonderheit dieser Studie bestand darin, dass die intraoperative ATG-Applikation vor der Implantation der Spenderlunge erfolgte. Eine Schwäche dieser Studie ist jedoch die kleine Fallzahl. Die Applikation von Basiliximab (BAS), einem Interleukin-2(IL-2)-Antikörper, erzielte vergleichbare Ergebnisse wie die Induktionstherapie mit ATG. Die Basiliximabgabe war jedoch mit einem klaren Trend (33 vs. 88 %) hin zu mehr CMV-Infektionen verbunden. Bei Pilzinfektionen zeigte sich kein Unterschied [9]. Im internationalen Vergleich hat die Verabreichung von IL-2-Rezeptor-(IL2R)-Antagonisten in der letzten Dekade deutlich zugenommen, dagegen hat die Applikation von ATG deutlich abgenommen [6].

t einem klaren Trend (33 vs. 88 %) hin zu mehr CMV-Infektionen verbunden. Bei Pilzinfektionen zeigte sich kein Unterschied [9]. Im internationalen Vergleich hat die Verabreichung von IL-2-Rezeptor-(IL2R)-Antagonisten in der letzten Dekade deutlich zugenommen, dagegen hat die Applikation von ATG deutlich abgenommen [6]. Lange Zeit war unklar, ab welchem Abstoßungsgrad eine Behandlung durchgeführt werden sollte. In Betrachtung der Problematik, dass auch leichte Abstoßungen zu nachfolgenden rezidivierenden akuten Abstoßungen führen könnten, sollten diese nach heutigem Kenntnisstand immer behandelt werden. Die Initialtherapie besteht in der Applikation einer Steroidstoßtherapie über 3 Tage. Hierüber gibt es jedoch keinen klinischen Therapiekonsens zwischen den Zentren. Für wiederholte Abstoßungen wird versucht, diese z. B. mithilfe einer erneuten Steroidstoßtherapie einzudämmen. Andere Studien berichten über den Wechsel von Cyclosporin A oder die Applikation eines ATG, IL2R-Antagonisten oder anderer Antikörper. Für Therapieversager werden weitere Antikörper evaluiert z. B. Alemtuzumab (Anti-CD52-Antikörper, [20]). Versuche mit der Inhalation von Immunsuppressiva, z. B. Cyclosporin A, erbrachten zunächst ermutigende Ergebnisse. Es gibt jedoch wenig konklusive Daten.

ikation eines ATG, IL2R-Antagonisten oder anderer Antikörper. Für Therapieversager werden weitere Antikörper evaluiert z. B. Alemtuzumab (Anti-CD52-Antikörper, [20]). Versuche mit der Inhalation von Immunsuppressiva, z. B. Cyclosporin A, erbrachten zunächst ermutigende Ergebnisse. Es gibt jedoch wenig konklusive Daten. Bronchiolitis-obliterans-Syndrom Es entwickeln 40–50 % der Lungentransplantierten ein BOS, die klinische Manifestation der chronischen Abstoßung. Sie gilt weiter als eine der Haupttodesursachen. Die Klassifikation richtet sich nach der Einschränkung der Einsekundenkapazität („forciertes expiratorisches Volumen in einer Sekunde“, FEV1) in Bezug auf den postoperativen Bestwert. Histologisch finden sich Entzündung und Fibrose mit Vermehrung des eosinophilen Bindegewebes in den Bronchiolen bis zur kompletten Okklusion mit konsekutiver Mukostase. Folglich versterben diese Patienten entweder an respiratorischem Versagen oder an Infektionen. Das Erscheinungsbild ist uneinheitlich sowohl bezüglich der Ausprägung als auch des zeitlichen Verlaufs. Therapeutisch werden Immunsuppressiva, Fotopherese und auch Bestrahlungen eingesetzt, ohne dass bisher nachweisliche Erfolge erbracht wurden. Gottlieb et al. [15] konnten durch den Einsatz von Azithromycin eine Erholung der Lungenfunktion erreichen, ebenso Vos et al. [37] in einer kontrollierten Studie. Für Therapieversager ist die Retransplantation eine weitere Therapieoption, die an ausgewählten Patienten mit guten Ergebnissen durchgeführt werden kann.

en. Gottlieb et al. [15] konnten durch den Einsatz von Azithromycin eine Erholung der Lungenfunktion erreichen, ebenso Vos et al. [37] in einer kontrollierten Studie. Für Therapieversager ist die Retransplantation eine weitere Therapieoption, die an ausgewählten Patienten mit guten Ergebnissen durchgeführt werden kann. „Gastroesophageal reflux disease“ Die Rolle der „gastroesophageal reflux disease“ (GERD) bei der Lungentransplantation ist noch nicht abschließend geklärt. In den letzten Jahren gibt es eine zunehmende Zahl an Untersuchungen zu diesem Thema. Insbesondere die Antirefluxchirurgie („laparoscopic antireflux surgery“, LARS) steht neben medikamentösen Therapien im Fokus. Reflux bei Lungentransplantationsempfängern ist mit einer erhöhten Inzidenz an BOS vergesellschaftet. Kontrolle und Therapie von GERD führen dabei wieder zu einer Stabilisierung der Lungenfunktion beim BOS [4]. Betrachtet man die aktuelle Literatur, kommt es zu einem gemeinsamen Auftreten von GERD und BOS, aber nicht zu einer kausal begründeten Vergesellschaftung. Der üblicherweise durchgeführte pH-Test zur Diagnose von GERD ist nur ein indirekter Test, um das Risiko einer Aspiration abzuschätzen. Eine Untersuchung mithilfe der ösophagealen Impedanzmessung zeigte, dass bei 71 % der Lungentransplantationsempfänger die Therapie mit Protonenpumpenhemmern die absolute Zahl an Refluxereignissen von nichtsäurehaltigen Magenbestandteilen nicht reduzieren konnte. Dies konnte auch in der bronchoalveolären Lavage (BAL) bestätigt werden [3]. Der Nachweis von Pepsin in der BAL bei Lungentransplantationsempfängern war in einer Untersuchung von Stovolt et al. [33] am höchsten bei Patienten mit akuter Abstoßung. Vermutlich kommt es bei der Aspiration von Mageninhalten, wie Pepsin und Gallensäuren, zu einer Beschleunigung des Allograft-Versagens und Entwicklung von BOS. Hoher Gallensäurespiegel in der BAL ist mit schlechterer Lungenfunktion und schlechterem Überleben assoziiert, wie Mertens et al. [26] in einer retrospektiven Analyse an 37 Lungentransplantierten belegten. In der prospektiven Studie von Fisichella et al. [12] an 64 lungentransplantierten Patienten wurde der Pepsingehalt in der BAL im Langzeitverlauf bestimmt. Gesunde Kontrollpersonen wiesen kein Pepsin in der BAL auf, erhöht war der Gehalt dagegen bei Lungentransplantationspatienten unabhängig von ihrem Refluxstatus. Patienten, die einem LARS unterzogen wurden, hatten niedrige Pepsinspiegel.

lantierten Patienten wurde der Pepsingehalt in der BAL im Langzeitverlauf bestimmt. Gesunde Kontrollpersonen wiesen kein Pepsin in der BAL auf, erhöht war der Gehalt dagegen bei Lungentransplantationspatienten unabhängig von ihrem Refluxstatus. Patienten, die einem LARS unterzogen wurden, hatten niedrige Pepsinspiegel. Bei Patienten, die nachweislich aspiriert hatten, trat auch hier eine schnellere Progredienz des BOS auf. Der Vorteil der LARS gegenüber der medikamentösen Therapie mit Protonenpumpenhemmern besteht darin, dass auch nichtsäurehaltige Refluxanteile gehemmt werden, die zu einer inflammatorischen Reaktion am Bronchialepithel führen können [27]. Zur LARS werden idealerweise Patienten ausgewählt, die einen positiven ösophagealen Säurenachweis oder Pepsin in der BAL aufweisen oder bei denen die Aspiration in der transbronchialen Biopsie nachgewiesen wurde. Trotz eines unklaren biologischen Mechanismus, wie Aspiration die Lungen schädigen kann, steht LARS im Fokus der Therapie von GERD bei Transplantationspatienten, da höchstwahrscheinlich ein kausaler Zusammenhang zwischen GERD-induzierter Aspiration und der Entwicklung einer Lungenschädigung besteht.

nachgewiesen wurde. Trotz eines unklaren biologischen Mechanismus, wie Aspiration die Lungen schädigen kann, steht LARS im Fokus der Therapie von GERD bei Transplantationspatienten, da höchstwahrscheinlich ein kausaler Zusammenhang zwischen GERD-induzierter Aspiration und der Entwicklung einer Lungenschädigung besteht. Atemwegskomplikationen Atemwegskomplikationen sind immer noch eine signifikante Ursache der Morbidität und Letalität nach einer Lungentransplantation. Sie treten meist zwischen 2 und 9 Monate nach der Transplantation auf, mit einer Rate von 7–35 % und einer Sterblichkeit von 2–4 % [31]. Ursächlich ist zum einen eine Minderversorgung mit arteriellem Blut, da Lungen und Bronchialsystem ohne arterielle Blutversorgung über die Bronchialarterien arbeiten müssen. Dies trifft insbesondere für den Bronchus intermedius in der perioperativen Transplantationsphase zu (Abb. 1). Andere Faktoren, wie PGD, Infektionen, Abstoßungsepisoden sowie Nebeneffekte der Immunsuppressiva und Beatmung mit positivem endexspiratorischem Druck („positive end-expiratory pressure“, PEEP) sind zu berücksichtigen. Klinisch finden sich lokale Infekte, Nekrosen, Dehiszenz und Granulationsgewebe bis hin zur Stenose und Bronchomalazie (Abb. 2).

nfektionen, Abstoßungsepisoden sowie Nebeneffekte der Immunsuppressiva und Beatmung mit positivem endexspiratorischem Druck („positive end-expiratory pressure“, PEEP) sind zu berücksichtigen. Klinisch finden sich lokale Infekte, Nekrosen, Dehiszenz und Granulationsgewebe bis hin zur Stenose und Bronchomalazie (Abb. 2). Die therapeutischen Möglichkeiten sind überwiegend interventioneller Natur im Sinne von medikamentöser Therapie, interventioneller Therapie mithilfe der Laser-Foto-Resektion, Kryotherapie oder Ballondilatation von Stenosen und Platzierung von Stents zum Offenhalten einer Anastomose [1]. In einer aktuellen retrospektiven Analyse von Fernandez-Bussy et al. [11] wurden bei 223 Patienten mit 345 Anastomosen in 20,2 % der Fälle Bronchusheilungsstörungen festgestellt, die bei 52 Patienten 631 Interventionen erforderten. Bei 5 Patienten war eine Ballondilatation ausreichend; eine Stent-Implantation benötigten 47 Patienten.

len retrospektiven Analyse von Fernandez-Bussy et al. [11] wurden bei 223 Patienten mit 345 Anastomosen in 20,2 % der Fälle Bronchusheilungsstörungen festgestellt, die bei 52 Patienten 631 Interventionen erforderten. Bei 5 Patienten war eine Ballondilatation ausreichend; eine Stent-Implantation benötigten 47 Patienten. Ebenfalls über gute Ergebnisse nach Stent-Implantationen berichten Sundset et al. [34] mit 44 Atemwegskomplikationen bei 470 Anastomosen nach Lungentransplantation. Hier wurden 35 Patienten mit Lasertherapie und 6 Patienten mit Ballondilatation behandelt. Bei 27 Patienten war die Einlage von 32 Stents erforderlich. Bei allen Patienten verbesserte sich die FEV1. Ein Patient erlitt eine schwere Komplikation mit Hämorrhagien und konsekutiver Pneumektomie. Innerhalb von 6 Monaten konnten die Stents mit stabilem weiterem Verlauf explantiert werden [34]. Insbesondere die postischämische Stenose des Bronchus intermedius kann mit der temporären Stent-Einlage gut therapiert werden [23]. Der chirurgische Ansatz ist nur bei einer ausgeprägten Dehiszenz mit Mediastinitis erforderlich. Die Interventionsmöglichkeiten sind dann begrenzt und erfordern häufig eine Pneumektomie. Zur Prophylaxe werden verschiedene Nahttechniken eingesetzt, außerdem die Kürzung des Spenderbronchus, soweit wie möglich, im Sinne einer Reduzierung des ischämischen Bronchusgewebes. Eine modifizierte Anastomosentechnik wurde von van Berkel et al. [36] vorgestellt. Dabei wird der Spenderbronchus bis auf die Lappenkarina zurückgeschnitten, d. h. so weit wie überhaupt technisch möglich. Durch diese Technik konnte die Atemwegskomplikationsrate eines Chirurgen von 13 auf 2,1 % gesenkt werden. Eine exzellente Serie an konsekutiven Lungentransplantationen bei Mukoviszidosepatienten präsentierte aktuell die Gruppe aus Zürich. In 100 konsekutiven Patienten kam es im Verlauf von bis zu 3 Jahren nach Transplantation zu keiner einzigen Atemwegskomplikation [17].

ate eines Chirurgen von 13 auf 2,1 % gesenkt werden. Eine exzellente Serie an konsekutiven Lungentransplantationen bei Mukoviszidosepatienten präsentierte aktuell die Gruppe aus Zürich. In 100 konsekutiven Patienten kam es im Verlauf von bis zu 3 Jahren nach Transplantation zu keiner einzigen Atemwegskomplikation [17]. Infektion Da bei der Lungentransplantation mit der Durchführung der bronchialen Anastomosen formal in einem unsterilen Bereich gearbeitet wird, kommt es häufiger zu Infektionen als bei Transplantationen anderer Organe. Im Verlauf konfrontieren ubiquitär vorhandene Organismen, die per inhalationem aufgenommen werden, die transplantierte Lunge. In der Frühphase nach Transplantation kommt es häufig zu bakteriellen Pneumonien. Ursächlich sind eingeschränkter Hustenstoß bei postoperativem Schmerz sowie die Denervierung der Lunge mit auch eingeschränkter lymphatischer Drainage, eingeschränkte mukoziliäre Funktion und im Spenderorgan mitgebrachte Erreger. Neben Pseudomonas aeruginosa, der insbesondere bei Mukoviszidosepatienten auftritt, ist die Prävalenz resistenter und nosokomialer Keime wie Staphylokokken und weiterer Pseudomonas-Spezies erhöht.

auch eingeschränkter lymphatischer Drainage, eingeschränkte mukoziliäre Funktion und im Spenderorgan mitgebrachte Erreger. Neben Pseudomonas aeruginosa, der insbesondere bei Mukoviszidosepatienten auftritt, ist die Prävalenz resistenter und nosokomialer Keime wie Staphylokokken und weiterer Pseudomonas-Spezies erhöht. Virale Infektionen Infektionen stellen eine lebenslange Gefahr bei immunsupprimierten lungentransplantierten Patienten dar und repräsentieren eine der häufigsten Ursachen früher und später Letalität. Die bestehende Inflammation und die noch vorhandene Immunantwort begünstigen eine akute und/oder eine chronische Abstoßung [13]. Hervorzuheben ist unter den viralen Infektionen der CMV-Befall. Die CMV-Infektion ist mit bis zu 33 % im 1. postoperativen Jahr die häufigste virale Infektion bei Lungentransplantierten. Dabei ist der präoperative Status des Empfängers von großer Bedeutung, da CMV-seronegative Empfänger ein größeres Risiko einer Neuinfektion haben, wenn der Spender eine seropositive Konstellation aufweist. Dieses Missmatch (Donor +, Empfänger −) konnte durch das ISHLT-Register als Risikofaktor einer erhöhten Letalität identifiziert werden [5].

e Status des Empfängers von großer Bedeutung, da CMV-seronegative Empfänger ein größeres Risiko einer Neuinfektion haben, wenn der Spender eine seropositive Konstellation aufweist. Dieses Missmatch (Donor +, Empfänger −) konnte durch das ISHLT-Register als Risikofaktor einer erhöhten Letalität identifiziert werden [5]. Die Diagnose sollte serologisch und durch BAL erfolgen. Die Therapie besteht in der i.v.-Gabe von Ganciclovir und oraler Gabe von Valganciclovir. Bei Therapieversagen können noch Virostatika wie Foscarnet oder Cidofovir in Betracht gezogen werden [13]. Im Fokus bleibt aktuell die CMV-Prophylaxe bzw. die empfohlene Dauer der Prophylaxe. Mehrere Studien zeigen die Überlegenheit einer 12-monatigen gegenüber einer 3-monatigen Prophylaxe; Daten über den Effekt von 6- bis 9-monatigen Prophylaxen sind zurzeit noch nicht eindeutig [21]. Es gilt dabei, zwischen Nebenwirkungen einer Langzeitprophylaxe, aber auch den Kosten dieser Therapie abzuwägen. Da die CMV-Infektion im 1. postoperativen Jahr am häufigsten auftritt, ist zurzeit am ehesten eine einjährige Prophylaxe zu vertreten [29].

bis 9-monatigen Prophylaxen sind zurzeit noch nicht eindeutig [21]. Es gilt dabei, zwischen Nebenwirkungen einer Langzeitprophylaxe, aber auch den Kosten dieser Therapie abzuwägen. Da die CMV-Infektion im 1. postoperativen Jahr am häufigsten auftritt, ist zurzeit am ehesten eine einjährige Prophylaxe zu vertreten [29]. Andere ambulant erworbene respiratorische Viren („community-acquired respiratory virus“, CARV) umfassen Adenoviren, Influenzaviren sowie einige Paramyxoviren [“respiratory syncytial virus“ (RSV), Parainfluenzavirus (PIV) und „human metapneumovirus“ (hMPV)]. Ribavirin, inhalativ oder oral verabreicht, konnte bei RSV- und PIV-Infektionen erfolgreich eingesetzt werden, geht aber auch bei inhalativer Gabe mit unerwünschten Nebenwirkungen (Bronchokonstriktion, Teratogenität) einher, sodass zurzeit die orale Gabe erfolgversprechender erscheint. Therapiemöglichkeiten bei Influenzaviren sind: Amantadin, Rimantadin und Neuraminidaseinhibitoren (Zanamivir, Oseltamivir). Daten über die Wirksamkeit dieser Therapien bei lungentransplantierten Patienten sind limitiert. Regelmäßige Impfungen sollten nach dem 1. postoperativen Jahr erfolgen, auch wenn ein protektiver Titer der Literatur zufolge nur bei ca. 50 % der immunsupprimierten Patienten erreicht werden kann.

(Zanamivir, Oseltamivir). Daten über die Wirksamkeit dieser Therapien bei lungentransplantierten Patienten sind limitiert. Regelmäßige Impfungen sollten nach dem 1. postoperativen Jahr erfolgen, auch wenn ein protektiver Titer der Literatur zufolge nur bei ca. 50 % der immunsupprimierten Patienten erreicht werden kann. Fungale Infektionen Fungale Infektionen treten mit einer Häufigkeit von ca. 15–35 % auf; in 80 % der Fälle sind Aspergillus- oder Candida-Spezies vertreten [32]. Sie zeigen ein biphasisches Auftreten: 1) perioperativ durch chirurgische Wundheilungsverzögerung bei bestehender Kolonisation des Spenders oder Empfängers und 2) im Langzeitverlauf, meist im Rahmen eines BOS oder einer chronischen Niereninsuffizienz. Der devitalisierte Knorpel und das Nahtmaterial der frischen Bronchialanastomose bieten eine empfindliche Fläche für die Infektion. Zur Prophylaxe wird deshalb inhalativ Amphotericin B verabreicht. Trotz häufiger Kolonisation der Atemwege mit Aspergillus sind klinische Infektionen glücklicherweise selten. Frühe Diagnose (u. a. mithilfe des Aspergillus-Galactomannan-Assay) sowie frühe Therapie sind wichtig. Kommt es doch zu einer invasiven Aspergillose des Lungenparenchyms, ist die Prognose trotz maximaler Therapie schlecht. Die Letalität beträgt bis zu 80 %. Nichtpulmonale Komplikationen und Probleme Die wichtigsten nichtpulmonalen Komplikationen und deren Therapien sind in Tab. 1 zusammengefasst. Komplikation Auftreten Besonderheiten Ursache Therapie/Prophylaxe Literatur Kardiovaskuläres System Art. Hypertonie: 52 % 1 J, 83 % 5 J Hyperlipidämie: 25 % 1 J, 58 % 5 J

Fungale Infektionen Fungale Infektionen treten mit einer Häufigkeit von ca. 15–35 % auf; in 80 % der Fälle sind Aspergillus- oder Candida-Spezies vertreten [32]. Sie zeigen ein biphasisches Auftreten: 1) perioperativ durch chirurgische Wundheilungsverzögerung bei bestehender Kolonisation des Spenders oder Empfängers und 2) im Langzeitverlauf, meist im Rahmen eines BOS oder einer chronischen Niereninsuffizienz. Der devitalisierte Knorpel und das Nahtmaterial der frischen Bronchialanastomose bieten eine empfindliche Fläche für die Infektion. Zur Prophylaxe wird deshalb inhalativ Amphotericin B verabreicht. Trotz häufiger Kolonisation der Atemwege mit Aspergillus sind klinische Infektionen glücklicherweise selten. Frühe Diagnose (u. a. mithilfe des Aspergillus-Galactomannan-Assay) sowie frühe Therapie sind wichtig. Kommt es doch zu einer invasiven Aspergillose des Lungenparenchyms, ist die Prognose trotz maximaler Therapie schlecht. Die Letalität beträgt bis zu 80 %. Nichtpulmonale Komplikationen und Probleme Die wichtigsten nichtpulmonalen Komplikationen und deren Therapien sind in Tab. 1 zusammengefasst. Komplikation Auftreten Besonderheiten Ursache Therapie/Prophylaxe Literatur Kardiovaskuläres System Art. Hypertonie: 52 % 1 J, 83 % 5 J Hyperlipidämie: 25 % 1 J, 58 % 5 J Diabetes mellitus: 25 % 1 J, 40 % 5 J Todesursache in 5,4 % Immunsuppression (CNI, Steroide, mTOR-Inhibitor) Blutdruck und Blutfette nach Richtlinien einstellen [13] Renale Probleme 23,7 % 1 J, 56,1 % 5 J – Krea > 2,5 mg/dl: 5,4 % 1 J, 15,5 % 5 J Häufigste Komplikation im Langzeitverlauf Dialyse führt zu erhöhter Letalität

Hyperlipidämie: 25 % 1 J, 58 % 5 J Diabetes mellitus: 25 % 1 J, 40 % 5 J Todesursache in 5,4 % Immunsuppression (CNI, Steroide, mTOR-Inhibitor) Blutdruck und Blutfette nach Richtlinien einstellen [13] Renale Probleme 23,7 % 1 J, 56,1 % 5 J – Krea > 2,5 mg/dl: 5,4 % 1 J, 15,5 % 5 J Häufigste Komplikation im Langzeitverlauf Dialyse führt zu erhöhter Letalität Nephrotoxizität der Immunsuppressiva Erhöhte Spiegel im Vergleich mit anderen OrganTx – Chronische Dialyse 1,7 %/1. Jahr, 3,2 % < 5. Jahr – Nieren-Tx – Individuelle Immunsuppression, kombinierte Gabe von CNI, mTOR-Inhibitoren und MMF [8] Osteoporose 32–54 % Knochenabbau in ersten 3 bis 6 Monaten nach TX führt in 6–18 % zu Frakturen Immunsuppressiva und Steroide verstärken natürliche Prozesse – Kalzium und Vitamin D sowie Bewegungstraining – Biphosphonate (bereits vor TX) Tumoren 3,5 % 1 J 14 % 5 J 27 % 10 J Malignome: – Haut > 2. Jahr – PTLD < 2. Jahr Sonne, Immunsuppression Screening 1-mal/Jahr Dermatologie Tumorsuche thorakal/abdominal [8] Art. arteriell, CNI Kalzineurininhibitor, J Jahr(e), Krea Kreatinin, MMF Mycophenolat-Mofetil, mTOR „mammalian target of rapamycin“, PTLD posttransplantationslymphoproliferative Erkrankung, Tx Transplantation.

– Haut > 2. Jahr – PTLD < 2. Jahr Sonne, Immunsuppression Screening 1-mal/Jahr Dermatologie Tumorsuche thorakal/abdominal [8] Art. arteriell, CNI Kalzineurininhibitor, J Jahr(e), Krea Kreatinin, MMF Mycophenolat-Mofetil, mTOR „mammalian target of rapamycin“, PTLD posttransplantationslymphoproliferative Erkrankung, Tx Transplantation. Schlussfolgerungen Pulmonale und nichtpulmonale Probleme können Lebensqualität und Langzeitergebnisse nach Lungentransplantation beeinträchtigen. Neben der Empfängerauswahl sind die chirurgische Phase mit Organexplantation, Konservierung und Implantation sowie die perioperative Phase (bis zu 6 Monate) entscheidend für das Ergebnis. Die Erkenntnis, dass sich Komplikationen gegenseitig verstärken können (wie z. B. akute Abstoßungen und BOS, wie virale Infekte und akute Abstoßungen, oder wie GERD und BOS) muss zu maximalen Anstrengungen der Verbesserung des Patienten-Monitorings sowie zu frühestmöglichem Therapiebeginn beim Auftreten einer Komplikation führen. Fazit für die Praxis Die Ergebnisse nach Lungentransplantation wurden im Verlauf der letzten Dekaden immer besser. Die Therapie peri- und postoperativer Komplikationen wird ebenfalls kontinuierlich verbessert. Da die Probleme weit in nahezu sämtliche medizinische Subspezialitäten hineinreichen, können diese nur durch interdisziplinäre Zusammenarbeit gelöst werden. Diese koordinierte Zusammenarbeit der fachspezifischen Expertengruppen, des betreuenden Arztes, des Hausarztes und insbesondere auch der Patientenmitarbeit bildet die Grundlage für eine weitere Verbesserung der Ergebnisse nach Lungentransplantation.

Da die Probleme weit in nahezu sämtliche medizinische Subspezialitäten hineinreichen, können diese nur durch interdisziplinäre Zusammenarbeit gelöst werden. Diese koordinierte Zusammenarbeit der fachspezifischen Expertengruppen, des betreuenden Arztes, des Hausarztes und insbesondere auch der Patientenmitarbeit bildet die Grundlage für eine weitere Verbesserung der Ergebnisse nach Lungentransplantation. Interessenkonflikt Der korrespondierende Autor gibt für sich und seinen Koautor an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

„Der Behandler hat nur eine Aufgabe, zu heilen, und wenn ihm das gelingt, ist es gleichgültig, auf welchem Wege es ihm gelingt.“ Hippokrates von Kós ca. 460 – um 375 v. Chr. Dieser Ausspruch des Arztes Hippokrates dürfte mittlerweile in dieser Form keine Gültigkeit mehr haben. Ärztliches Handeln wird heute aus diversen Gründen kritisch gesehen. Dies gilt insbesondere für den „off-label use“. Rechtliche Rahmenbedingungen Fertigarzneimittel dürfen in Deutschland nur dann in den Verkehr gebracht werden, wenn das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Bonn eine Zulassung erteilt hat oder eine Europäische Zulassung für das Inverkehrbringen vorliegt. Die Zulassung betrifft Indikation, Darreichungsform, Anwendungsart und Dosierung des Arzneimittels. Sollen eine Änderung oder Erweiterung der Indikation bzw. der Darreichungsform vorgenommen werden, sind weitere Erkenntnisse aus klinischen Prüfungen für eine erneute Nutzen-Risiko-Bewertung bei der zuständigen Zulassungsbehörde vorzulegen. Hier wird dann auf dieser Grundlage über eine Erweiterung der Zulassung entschieden. Gleichwohl kommt es in der täglichen Praxis immer wieder zu Situationen, in denen ein zugelassenes Arzneimittel in einem Anwendungsgebiet zum Einsatz kommen soll, auf das sich die Zulassung gerade nicht erstreckt. Für diese Situation existieren keine gesetzlichen Grundlagen oder Definitionen. Der anwendende Arzt befindet sich gleichwohl nicht in einem rechtsfreien Raum. Er muss eine Reihe rechtlicher Rahmenbedingungen beachten und sich dementsprechend verhalten.

Rechtliche Rahmenbedingungen Fertigarzneimittel dürfen in Deutschland nur dann in den Verkehr gebracht werden, wenn das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Bonn eine Zulassung erteilt hat oder eine Europäische Zulassung für das Inverkehrbringen vorliegt. Die Zulassung betrifft Indikation, Darreichungsform, Anwendungsart und Dosierung des Arzneimittels. Sollen eine Änderung oder Erweiterung der Indikation bzw. der Darreichungsform vorgenommen werden, sind weitere Erkenntnisse aus klinischen Prüfungen für eine erneute Nutzen-Risiko-Bewertung bei der zuständigen Zulassungsbehörde vorzulegen. Hier wird dann auf dieser Grundlage über eine Erweiterung der Zulassung entschieden. Gleichwohl kommt es in der täglichen Praxis immer wieder zu Situationen, in denen ein zugelassenes Arzneimittel in einem Anwendungsgebiet zum Einsatz kommen soll, auf das sich die Zulassung gerade nicht erstreckt. Für diese Situation existieren keine gesetzlichen Grundlagen oder Definitionen. Der anwendende Arzt befindet sich gleichwohl nicht in einem rechtsfreien Raum. Er muss eine Reihe rechtlicher Rahmenbedingungen beachten und sich dementsprechend verhalten. Nach der Rechtsprechung des Bundessozialgerichts ist der „off-label use“ als zulässig angesehen worden, wennes um die Behandlung einer schwerwiegenden Erkrankung geht, keine andere Therapie verfügbar ist und aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg kurativ oder palliativ erzielt werden kann.

Nach der Rechtsprechung des Bundessozialgerichts ist der „off-label use“ als zulässig angesehen worden, wennes um die Behandlung einer schwerwiegenden Erkrankung geht, keine andere Therapie verfügbar ist und aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg kurativ oder palliativ erzielt werden kann. Insbesondere nach der letzten Voraussetzung müssen Forschungsergebnisse vorliegen, welche die Erwartung begründen, dass das Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden kann. Davon kann ausgegangen werden, wennentweder die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt ist, die Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht sind und eine klinisch relevante Wirksamkeit respektive ein klinisch relevanter Nutzen bei vertretbaren Risiken vorliegen oder außerhalb des Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht wurden, die über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen und aufgrund dieser in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinn besteht [1].

nnene Erkenntnisse veröffentlicht wurden, die über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen und aufgrund dieser in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinn besteht [1]. Auch das Bundesverfassungsgericht hält den „off-label use“ für zulässig. Ein Patient wurde bei einer lebensbedrohlichen chronischen Lungenerkrankung mit Ilomedin behandelt. Dieses Medikament war für die vorgesehene Indikation nicht zugelassen. Deshalb verweigerte die Krankenkasse die Kostenübernahme. Der Patient versuchte auf dem Wege einer einstweiligen Anordnung eine Kostenübernahme zu erreichen, was jedoch von den Instanzgerichten abgelehnt wurde. Das Bundesverfassungsgericht hob diese Entscheidungen auf [2]. In seiner Begründung wies es auf die Bedeutung des Art. 2 Abs. 2, Satz 1 Grundgesetz hin. Leben und körperliche Unversehrtheit haben danach einen hohen Rang. Hieraus folgerte das Gericht die Pflicht der staatlichen Organe, sich schützend und fördernd für die Rechtsgüter des Lebens und der körperlichen Unversehrtheit einzusetzen. Das Bundesverfassungsgericht hat in einer späteren Entscheidung zu einem vergleichbaren Fall diese Entscheidung bestätigt [3]. Beispielhafte Fälle des „off-label use“ in der Herzchirurgie

Auch das Bundesverfassungsgericht hält den „off-label use“ für zulässig. Ein Patient wurde bei einer lebensbedrohlichen chronischen Lungenerkrankung mit Ilomedin behandelt. Dieses Medikament war für die vorgesehene Indikation nicht zugelassen. Deshalb verweigerte die Krankenkasse die Kostenübernahme. Der Patient versuchte auf dem Wege einer einstweiligen Anordnung eine Kostenübernahme zu erreichen, was jedoch von den Instanzgerichten abgelehnt wurde. Das Bundesverfassungsgericht hob diese Entscheidungen auf [2]. In seiner Begründung wies es auf die Bedeutung des Art. 2 Abs. 2, Satz 1 Grundgesetz hin. Leben und körperliche Unversehrtheit haben danach einen hohen Rang. Hieraus folgerte das Gericht die Pflicht der staatlichen Organe, sich schützend und fördernd für die Rechtsgüter des Lebens und der körperlichen Unversehrtheit einzusetzen. Das Bundesverfassungsgericht hat in einer späteren Entscheidung zu einem vergleichbaren Fall diese Entscheidung bestätigt [3]. Beispielhafte Fälle des „off-label use“ in der Herzchirurgie NO, Stickstoff-Monoxid. Der Klassiker schlechthin: Es liegt lediglich eine Zulassung zur Behandlung des frühkindlichen Lungenschadens und keine für die Behandlung des „acute respiratory distress syndrome“ (ARDS) vor. Eine solche Zulassung ist nach den Ergebnissen der verschiedenen Studien des ARDS-NET auch niemals beantragt worden. Ebenso liegt keine Zulassung zur Senkung des pulmonal-vaskulären Widerstands bei rechtsventrikulärer Dysfunktion vor. Jede NO-Applikation mit dieser Indikation stellt einen Heilversuch dar.

“ (ARDS) vor. Eine solche Zulassung ist nach den Ergebnissen der verschiedenen Studien des ARDS-NET auch niemals beantragt worden. Ebenso liegt keine Zulassung zur Senkung des pulmonal-vaskulären Widerstands bei rechtsventrikulärer Dysfunktion vor. Jede NO-Applikation mit dieser Indikation stellt einen Heilversuch dar. Levosimendan. Levosimendan ist indiziert zur Kurzzeitbehandlung der akut dekompensierten, schweren chronischen Herzinsuffizienz („acutely decompensated severe chronic heart failure“, ADHF) in Situationen, in denen eine konventionelle Therapie nicht ausreichend ist und eine Therapie mit inotrop wirkenden Substanzen geeignet erscheint. Nach neueren Zulassungskriterien wird zwischen ischämischer oder dilatativer Kardiomyopathie keine Unterscheidung mehr vorgenommen. Levosimendan wurde im Jahr 2000 in Schweden als weltweit erstem Land zugelassen, 2001 folgte die Zulassung in anderen europäischen Ländern. In Deutschland ist über den Antrag derzeit noch nicht entschieden. Indikationen wie Rechtsherzversagen, postischämisches Stunning, Weaning vom kardiopulmonalen Bypass oder Herztransplantation stellen generell Heilversuche dar.

s weltweit erstem Land zugelassen, 2001 folgte die Zulassung in anderen europäischen Ländern. In Deutschland ist über den Antrag derzeit noch nicht entschieden. Indikationen wie Rechtsherzversagen, postischämisches Stunning, Weaning vom kardiopulmonalen Bypass oder Herztransplantation stellen generell Heilversuche dar. Iloprost. Die einzig belegte Indikation für dieses Medikament ist die fortgeschrittene Thromboangiitis obliterans (Buerger-Krankheit) mit schweren Durchblutungsstörungen in Fällen, bei denen eine Revaskularisierung nicht indiziert ist. Bei solchen Patienten wird Iloprost intravenös appliziert. Zur Senkung pulmonal-vaskulärer Widerstände liegt keine Zulassung vor, ebenso nicht für die inhalative Anwendung der Substanz. Auch hier handelt es sich definitiv um kritischen „off-label use“.

n in Fällen, bei denen eine Revaskularisierung nicht indiziert ist. Bei solchen Patienten wird Iloprost intravenös appliziert. Zur Senkung pulmonal-vaskulärer Widerstände liegt keine Zulassung vor, ebenso nicht für die inhalative Anwendung der Substanz. Auch hier handelt es sich definitiv um kritischen „off-label use“. Aprotinin (Trasylol®). Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hat am 5. November 2007 die Zulassung für das Aprotinin-haltige Medikament Trasylol® der Firma Bayer ausgesetzt. Trasylol® war bis zu diesem Tag in Deutschland als Infusionslösung zur Verminderung von starken Blutverlusten bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko bei herzchirurgischen Eingriffen zugelassen. Der Grund besteht in den vorläufigen Ergebnissen einer kanadischen klinischen Studie [4], da deren Zwischenanalyse zeigte, dass massive Blutungen in der mit Aprotinin behandelten Patientengruppe zwar seltener auftraten, die 30-Tage-Sterblichkeit jedoch erhöht war. Alternativ verwenden nun viele herzchirurgische Kliniken als Infusionslösung die Substanz Tranexamsäure (Cyklokapron®), die bislang keine Zulassung für diese Indikation hat.

gte, dass massive Blutungen in der mit Aprotinin behandelten Patientengruppe zwar seltener auftraten, die 30-Tage-Sterblichkeit jedoch erhöht war. Alternativ verwenden nun viele herzchirurgische Kliniken als Infusionslösung die Substanz Tranexamsäure (Cyklokapron®), die bislang keine Zulassung für diese Indikation hat. Clopidogrel (Plavix®; Iscover®). Obwohl heute die kombinierte Gabe von Azetylsalizylsäure (ASS) und Clopidogrel den Standard in der Nachbehandlung bei koronarer Stentimplantation darstellt, hat Clopidogrel in der Tat keine Zulassung für diese Indikation. Aufgrund der erdrückenden Studienlage im Zusammenhang mit Thrombozytenaggregationshemmern muss heute die Kombination aus ASS und Clopidogrel zur Vermeidung einer (sub)akuten Stentthrombose verschrieben werden – auch wenn es nicht den formalen Vorschriften im Gesundheitswesen entspricht. Haftungsrisiken Im Zusammenhang mit „off-label use“ stellen sich für die Beteiligten nicht unerhebliche Haftungsfragen.

Clopidogrel (Plavix®; Iscover®). Obwohl heute die kombinierte Gabe von Azetylsalizylsäure (ASS) und Clopidogrel den Standard in der Nachbehandlung bei koronarer Stentimplantation darstellt, hat Clopidogrel in der Tat keine Zulassung für diese Indikation. Aufgrund der erdrückenden Studienlage im Zusammenhang mit Thrombozytenaggregationshemmern muss heute die Kombination aus ASS und Clopidogrel zur Vermeidung einer (sub)akuten Stentthrombose verschrieben werden – auch wenn es nicht den formalen Vorschriften im Gesundheitswesen entspricht. Haftungsrisiken Im Zusammenhang mit „off-label use“ stellen sich für die Beteiligten nicht unerhebliche Haftungsfragen. Verordnender Arzt Angesichts der strengen Voraussetzungen könnte sich der Behandler auf den vordergründig nachvollziehbaren Standpunkt stellen, vom „off-label use“ erst gar keinen Gebrauch zu machen. Hiermit gehen jedoch zwingend Schwierigkeiten einher. Zum einen kommt der Arzt in Konflikt mit seinem ärztlichen Gewissen und der ärztlichen Berufsordnung; ein Arzt kann und darf einen Patienten, bei dem die begründete Aussicht auf eine erfolgreiche Therapie besteht, nicht unbehandelt lassen. So hat das Oberlandesgericht Köln in einer Entscheidung die haftungsrechtliche Inanspruchnahme eines Arztes bestätigt. Ein Patient litt an einer Herpes-Virus-Enzephalitis. Der später in Anspruch genommene Arzt entschied sich im Laufe der Behandlung für den Einsatz des für diese Indikation nicht zugelassenen Mittels Aciclovir. Nach Ansicht des OLG Köln erfolgte der Einsatz des Präparates jedoch verspätet [5]. Das Gericht entschied, beraten durch Sachverständige, dass nach dem damaligen Stand der medizinischen Wissenschaft es trotz der Nichtzulassung des Präparats geboten war, das Mittel frühzeitiger einzusetzen. Dabei wies das OLG ausdrücklich darauf hin, dass es nicht darauf ankomme, dass dieses Mittel im Sinne des AMG noch nicht als Medikament gegen die Herpes-Virus-Enzephalitis zugelassen war. Vielmehr hätte das Präparat eingesetzt werden müssen. Im konkreten Fall nahm das Gericht sogar einen groben Behandlungsfehler mit all seinen Konsequenzen an.

cklich darauf hin, dass es nicht darauf ankomme, dass dieses Mittel im Sinne des AMG noch nicht als Medikament gegen die Herpes-Virus-Enzephalitis zugelassen war. Vielmehr hätte das Präparat eingesetzt werden müssen. Im konkreten Fall nahm das Gericht sogar einen groben Behandlungsfehler mit all seinen Konsequenzen an. Die Rechtsprechung nimmt dann keinen ärztlichen Behandlungsfehler bei einem unterlassenen „off-label use“ an, wenn für einen prophylaktischen Einsatz des Medikaments keine aussagekräftigen, großen randomisierten Studien vorliegen [6]. Der Patient hat in einer solchen Situation keinen Anspruch auf einen „off-label use“. Ein Behandlungsfehler im Rahmen des „off-label use“ kann ohne weiteres darin bestehen, dass eine Über- oder Unterdosierung des Mittels erfolgt. Tritt bei einer Abweichung der vorgesehenen Dosierung ein Schaden beim Patienten auf, muss von einem Behandlungsfehler ausgegangen werden. Der Patient trägt die Beweislast für die Kausalität zwischen dieser Abweichung und dem bei ihm eingetretenen Schaden.

tehen, dass eine Über- oder Unterdosierung des Mittels erfolgt. Tritt bei einer Abweichung der vorgesehenen Dosierung ein Schaden beim Patienten auf, muss von einem Behandlungsfehler ausgegangen werden. Der Patient trägt die Beweislast für die Kausalität zwischen dieser Abweichung und dem bei ihm eingetretenen Schaden. Pharmazeutisches Unternehmen Auch der pharmazeutische Unternehmer läuft Gefahr, bei einem „off-label use“ in Anspruch genommen werden zu können. Er unterliegt der Gefährdungshaftung nach § 84 AMG und muss sich bei einem „off-label use“ fragen lassen, ob es sich um einen bestimmungsgemäßen Gebrauch des Arzneimittels im Sinne von § 8 Abs. 1, Nr. 1 AMG handelt. Eine Gefährdungshaftung wird nicht erst durch seine Zustimmung zu den Feststellungen der Expertengruppen begründet. Sein fehlendes Einverständnis muss der pharmazeutische Unternehmer mit Hinweis auf eine Kontraindikation und entsprechendem Warnhinweis verdeutlichen.

eimittels im Sinne von § 8 Abs. 1, Nr. 1 AMG handelt. Eine Gefährdungshaftung wird nicht erst durch seine Zustimmung zu den Feststellungen der Expertengruppen begründet. Sein fehlendes Einverständnis muss der pharmazeutische Unternehmer mit Hinweis auf eine Kontraindikation und entsprechendem Warnhinweis verdeutlichen. Der zulassungsfremde Gebrauch eines Medikaments kann zu dessen Bedenklichkeit gem. § 5 Abs. 2 AMG führen, wenn die Nutzen-Risiko-Abwägung für die neue Indikation ganz oder teilweise negativ ausfällt und der Zulassungsinhaber die zulassungsfremde Anwendung tatsächlich duldet oder sich gar zu eigen macht. Deshalb kann ein zulassungsfremder Gebrauch analog zu einem teilweisen oder vollständigen Widerruf der Zulassung nach § 30 Abs. 1, Abs. 2 AMG führen. Dies wiederum hat zur Folge, dass ein zulassungsfremder Gebrauch zur Haftung des pharmazeutischen Unternehmers nach § 84 Abs. 1, Satz 2, Nr. 1 oder 2 AMG führen kann. Der pharmazeutische Unternehmer als Zulassungsinhaber hat den bestimmungsgemäßen Gebrauch des Arzneimittels und dessen Zwecksetzung selbst zu bestimmen. In der arzneimittelrechtlichen Literatur wird ein von der zugelassenen Indikation abweichender ärztlicher Gebrauch, der aber dem medizinischen Standard entspricht, teilweise als bestimmungsgemäßer Gebrauch bezeichnet [7]. Wenn es einen solchen medizinischen Standard gibt, wird man von einer Duldung auszugehen haben, insofern der pharmazeutische Unternehmer dem standardgemäßen Gebrauch nicht widerspricht [8]. Der medizinische Standard einer zulassungsfremden Behandlung mit dem in der ersten Indikation zugelassenen Arzneimittel begründet daher regelmäßig die Vermutung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs.

einer Duldung auszugehen haben, insofern der pharmazeutische Unternehmer dem standardgemäßen Gebrauch nicht widerspricht [8]. Der medizinische Standard einer zulassungsfremden Behandlung mit dem in der ersten Indikation zugelassenen Arzneimittel begründet daher regelmäßig die Vermutung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs. Strafrechtliche Risiken Der Arzt kann sich nicht nach § 96 AMG strafbar machen, da hiermit lediglich das unerlaubte Inverkehrbringen des Arzneimittels unter Strafe gestellt wird. Das bloße Applizieren eines für diesen Teilbereich noch nicht zugelassenen Medikaments wird nicht unter Strafe gestellt. Die Entscheidung des OLG Köln [9] lässt den Schluss zu, dass in einem solchen Fall nicht nur eine zivilrechtliche Haftung angenommen werden kann, sondern auch von einer unterlassenen Hilfeleistung gesprochen werden muss. Zwar ist eine Krankheit kein Unfall im Sinne des § 323c StGB. Eine plötzliche Verschlechterung des Gesundheitszustands des Patienten ist tatbestandsmäßig jedoch als Unglück anzusehen. Deshalb muss hier die notwendige Hilfeleistung etwa in Form des „off-label use“ vorgenommen werden [10].

eistung gesprochen werden muss. Zwar ist eine Krankheit kein Unfall im Sinne des § 323c StGB. Eine plötzliche Verschlechterung des Gesundheitszustands des Patienten ist tatbestandsmäßig jedoch als Unglück anzusehen. Deshalb muss hier die notwendige Hilfeleistung etwa in Form des „off-label use“ vorgenommen werden [10]. Für den Arzt besteht ein großes Risiko dann, wenn er den Patienten nicht präzise darüber aufklärt, dass ihm ein Arzneimittel verabreicht werden soll, welches in Dosierung oder Darreichungsform respektive auch Dauer der Verabreichung noch nicht zugelassen ist. Es bedarf der Aufklärung über Behandlungsalternativen, wenn sich diese durch die Verwendung verschiedener Arzneimittel unterschiedlich auswirken und es sich bei dem vom Arzt verwendeten Mittel um ein zulassungspflichtiges, aber nicht für die konkrete Therapie zugelassenes Arzneimittel handelt. Dem Arzneimittel fehlt auch, wenn seine Verwendung dem international anerkannten Standard genügt, ein Gütesiegel, das für die Entscheidung des einzelnen Patienten wesentlich sein dürfte. Daran ändert auch der Grundsatz, dass die Wahl der Behandlungsmethode primär Sache des Arztes ist, nichts.

enes Arzneimittel handelt. Dem Arzneimittel fehlt auch, wenn seine Verwendung dem international anerkannten Standard genügt, ein Gütesiegel, das für die Entscheidung des einzelnen Patienten wesentlich sein dürfte. Daran ändert auch der Grundsatz, dass die Wahl der Behandlungsmethode primär Sache des Arztes ist, nichts. Allerdings ist in einer strafrechtlichen Auseinandersetzung zu berücksichtigen, dass eine fehlende Aufklärung nur dann strafrechtlich relevant ist, wenn der Patient bei den allgemeinen Anforderungen genügender Aufklärung für Eingriff bzw. Behandlung nicht eingewilligt hätte. Dies muss dem Arzt nachgewiesen werden. Soweit Zweifel verbleiben, ist davon auszugehen, dass die Einwilligung auch bei ordnungsgemäßer Aufklärung erteilt worden wäre [11]. Nach der höchstrichterlichen Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs ist ein „off-label use“ als ultima ratio gestattet [2, 3].

Allerdings ist in einer strafrechtlichen Auseinandersetzung zu berücksichtigen, dass eine fehlende Aufklärung nur dann strafrechtlich relevant ist, wenn der Patient bei den allgemeinen Anforderungen genügender Aufklärung für Eingriff bzw. Behandlung nicht eingewilligt hätte. Dies muss dem Arzt nachgewiesen werden. Soweit Zweifel verbleiben, ist davon auszugehen, dass die Einwilligung auch bei ordnungsgemäßer Aufklärung erteilt worden wäre [11]. Nach der höchstrichterlichen Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs ist ein „off-label use“ als ultima ratio gestattet [2, 3]. Versicherungsrechtliche Aspekte Versicherungsrechtliche Probleme im Rahmen des „off-label use“ entstehen dadurch, dass der Haftpflichtversicherer nach § 81 Abs. 1 VVG nicht zur Leistung verpflichtet ist, wenn der Versicherungsnehmer vorsätzlich den Versicherungsfall herbeiführt. Vorsatz ist dabei das Wissen und Wollen des rechtswidrigen Erfolgs. Es genügt hierbei bedingter Vorsatz [12, 13]. Der Arzt als Versicherungsnehmer muss daher den Erfolg als möglich voraussehen und für den Fall des Eintritts gebilligt haben. Dabei brauchen ihm nicht alle Einzelheiten bewusst gewesen zu sein [14]. Im Falle eines „off-label use“ geht der Arzt bewusst ein Risiko ein, indem er ein Medikament in einem Anwendungsgebiet einsetzt, das sich nicht auf dessen Zulassung erstreckt. Deshalb besteht hier die Gefahr einer persönlichen Haftung des Arztes, die nicht von einer Haftpflichtversicherung getragen wird. Man kann dem niedergelassenen Arzt im Rahmen des „off-label use“ nur anraten, sich mit seiner Haftpflichtversicherung über den Versicherungsmakler in Verbindung zu setzen, um die bestehenden Risiken abzuklären. Der Arzt im Krankenhaus muss die Situation der Verwaltung zur Kenntnis geben, die sich ihrerseits mit Versicherung oder Versicherungsmakler in Verbindung setzt.

ff-label use“ nur anraten, sich mit seiner Haftpflichtversicherung über den Versicherungsmakler in Verbindung zu setzen, um die bestehenden Risiken abzuklären. Der Arzt im Krankenhaus muss die Situation der Verwaltung zur Kenntnis geben, die sich ihrerseits mit Versicherung oder Versicherungsmakler in Verbindung setzt. Fazit für die Praxis Im Bereich des „off-label use“ kommt der Aufklärung des Patienten besondere Bedeutung zu: Er muss auf den Versuchscharakter der Behandlung hingewiesen werden. Über die damit bestehenden Risiken ist der Patient zu informieren und aufzuklären. Er muss wissen, dass ein noch nicht für diese Behandlung zugelassenes Medikament zum Einsatz kommt und in die Behandlung einwilligen. Eng damit verbunden ist eine entsprechende Dokumentation dieser Aufklärung. Abweichungen gegenüber der Behandlung nach dem Standard sind unbedingt zu dokumentieren. Interessenkonflikt Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.